胚胎期己糖激酶 2 缺失促进皮质祖细胞增殖并导致小鼠自闭症样行为

《Scientific Reports》：Embryonic loss of hexokinase 2 promotes cortical progenitor proliferation and causes autism-like behaviors in mice

　　

摘要

神经发育障碍与代谢异常日益相关，但代谢途径如何调节皮层发育仍不清楚。特别是，糖酵解酶是否在胚胎皮层发生期间控制神经祖细胞行为仍知之甚少。在此，我们首先发现 HK2 在早期胚胎小鼠皮层中高表达，并选择性富集于皮层神经祖细胞（NPCs）中，随着发育进行，其表达逐渐下降。基于这种表达模式，我们构建了一种神经祖细胞特异性条件性敲除小鼠模型（Hk2-cKO），并发现胚胎第 12 天（E12）HK2 的缺失意外地增强了体内皮层 NPC 的增殖，并增加了深层投射神经元的产生，包括 CTIP2 阳性和 TBR1 阳性神经元。此外，HK2 缺乏改变了细胞周期分布，表现为 G₀/G₁ 期细胞减少，S 期和 G₂/M 期细胞增加。在机制上，HK2 缺乏导致胚胎前脑组织和培养神经球中 TXNIP 表达降低以及 AKT 信号增强。重要的是，Hk2-cKO 成年雄性小鼠表现出核心自闭症样行为异常，包括社会互动受损和重复行为增加，而运动活动、焦虑样行为以及空间学习和记忆基本未受影响。综上所述，这些发现将 HK2 确定为与胚胎皮层祖细胞稳态相关的重要代谢调节因子，并表明早期代谢破坏可能导致自闭症相关表型。