疑似冠状动脉疾病患者中HDL氧化在整个BMI谱系的早期出现

《International Journal of Molecular Sciences》：Early Emergence of HDL Oxidation Across the Body Mass Index Spectrum in Patients with Suspected Coronary Artery Disease

　　

肥胖通常由体重指数（BMI）定义，通过慢性炎症和氧化应激促进心血管疾病，这会损害高密度脂蛋白（HDL）功能并促进氧化修饰。氧化高密度脂蛋白（HDLox）可能将肥胖与心血管风险联系起来。然而，在整个肥胖谱系中BMI与HDLox之间的关联仍不清楚。因此，研究人员在一个疑似冠状动脉队列中检查了这种关系。本研究包括1227名连续接受择期冠状动脉造影的患者。参与者被分为五个预定义的BMI类别。HDLox使用验证过的荧光测定法评估HDL脂质过氧化物含量进行量化。使用单变量和多变量线性回归在整个BMI范围和受限BMI区间（15–35 kg/m²）内分析BMI与HDLox之间的关联。与正常体重参与者相比，超重和肥胖个体的HDLox水平显著更高（p = 0.002和p < 0.001）。HDLox从正常体重增加到I级肥胖（BMI 30–34.9 kg/m²），并在较高BMI水平趋于平稳，表明存在非线性关系。在整个队列中，BMI与HDLox显示弱但显著的关联（β = 0.064，p = 0.024）。在受限BMI区间内，该关联更为明显（β = 0.158，p < 0.001）。在多变量模型中，BMI、高敏C反应蛋白和男性与HDLox保持独立关联，而传统心血管危险因素则没有。HDL氧化在体重增加期间早期升高，可能代表一种功能性标志物，将肥胖相关炎症和氧化应激与心血管易感性联系起来。

肥胖是全球最普遍的心血管疾病危险因素之一，不仅体现为体重过剩，还伴随深刻的代谢、炎症和血管改变。肥胖的核心特征是慢性低度炎症，脂肪组织分泌促炎细胞因子，导致系统性炎症和氧化应激增加，进而引起内皮功能障碍。在肥胖状态下，脂质代谢发生改变，高密度脂蛋白（HDL）的血液循环浓度及其功能特性受到影响。HDL具有抗炎、抗氧化和内皮保护作用，被视为修复分子。然而，在慢性炎症和氧化应激下，HDL结构和组成发生改变，转化为氧化高密度脂蛋白（HDLox），失去保护作用甚至获得促炎特性。既往Davidson等人的研究表明肥胖个体中HDLox水平升高，但样本量有限，无法评估全BMI谱系的关系。目前尚不清楚HDL氧化是否在整个BMI谱系中成比例增加，是否存在阈值效应，以及肥胖前期是否已出现HDL功能障碍。因此，研究人员开展了本研究，旨在大型真实世界心脏病人群中探讨BMI与HDLox水平之间的关系。结果表明HDL氧化在体重增加早期出现，且与炎症特征密切相关，独立于传统心血管危险因素。这一发现强调了HDL质量评估的重要性，HDLox可作为连接肥胖与心血管风险的早期功能标志物。该研究发表在《International Journal of Molecular Sciences》。

研究人员采用的关键技术方法如下：样本队列来源于2017至2019年间在Brandenburg和Bochum大学医院招募的1227名连续接受择期冠状动脉造影的疑似或已知冠状动脉疾病（CAD）患者。通过聚乙二醇沉淀去除血清载脂蛋白B（ApoB），采用改良的荧光生化无细胞实验定量检测HDL脂质过氧化物含量以量化HDLox水平，并利用分光光度计读取荧光值。运用单变量和多变量线性回归分析BMI与HDLox的关联，并对15–35 kg/m²范围内的数据进行了受限范围探索性分析。

2.1. 研究候选者的人口学特征
通过将1227名个体分层至五个预定义BMI类别，研究发现不同BMI阶层的中位年龄具有可比性。随着BMI增加，心脏代谢合并症患病率呈明显梯度增加。在肥胖前期，男性、高血压、糖尿病和CAD的患病率显著高于正常体重者；在肥胖参与者中，高血压和糖尿病的几率更高。

2.2. 实验室参数和代谢特征
通过实验室分析揭示，糖代谢标志物（包括空腹血糖和HbA1c）随BMI类别逐渐升高。脂质谱显示，脂肪过多者HDL胆固醇水平普遍较低，甘油三酯较高。高敏C反应蛋白随BMI增加而升高，表明低度炎症随肥胖加剧。

2.3. 与BMI相关的抗氧化HDL功能
通过荧光测定及回归分析发现，超重和I级肥胖个体的HDLox水平显著高于正常体重者。HDLox从正常体重增加到I级肥胖并达到最高水平，但在更高BMI水平保持平稳不再进一步升高，表现出非线性关系。在15–35 kg/m²的受限区间内，BMI与HDLox呈线性正相关，关联更为显著。

2.4. 代谢和炎症聚焦模型中的HDLox
通过多变量线性回归发现，在整体队列中，较高BMI、hsCRP、男性及HbA1c与HDLox水平独立相关。在BMI低于35 kg/m²的受限模型中，BMI、hsCRP和男性仍保持独立关联，而HbA1c失去显著性。这表明早期HDL氧化主要由肥胖相关的炎症应激驱动。

2.5. 心血管危险因素模型
通过构建包含传统心血管危险因素的多变量模型，发现BMI和男性与较高HDLox水平独立相关，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇呈负相关。其他传统危险因素无独立关联，说明传统心血管风险特征对HDL氧化的解释能力有限。

2.6. HDLox与BMI和冠状动脉疾病（CAD）的关系
通过分层和线性回归分析，在肥胖前期和肥胖组中，患有CAD的个体HDLox水平高于无CAD者。在CAD亚组内，BMI与HDLox呈显著正相关。但这种关联并非CAD的独立效应，而是由共有的潜在机制如炎症和代谢失调所驱动。

2.7. 肥胖前期亚组中HDL氧化的决定因素
通过对BMI为25–29.9 kg/m²的亚组进行单变量和多变量分析，发现BMI本身在调整后失去独立显著性。相反，hsCRP、HbA1c和男性与较高HDLox独立相关，说明肥胖前期的HDL氧化与炎症和代谢改变的联系较BMI本身或传统心血管风险更为紧密。

总结讨论部分，肥胖相关的慢性低度炎症和氧化应激诱导HDL颗粒定性重塑，损害其抗氧化能力并增加氧化易感性，这种功能损伤可能在HDL胆固醇水平相对保留的情况下发生。随着脂肪组织扩张，脂肪细胞肥大伴随炎症激活和活性氧增加，HDL颗粒更易发生脂质过氧化。早期脂肪组织扩张即伴随巨噬细胞浸润和促炎因子释放，影响循环脂蛋白。在所有代谢聚焦模型中，系统性炎症是HDL氧化的核心决定因素。在肥胖前期，早期代谢应激标志物与HDLox强烈相关，表明在显性肥胖建立前，代谢和炎症途径介导了体重增加对HDL质量的不利影响。HDL氧化不仅作为炎症应激的被动标志物，还可能导致其丧失生理修复功能并产生潜在有害特性，从而放大代谢和血管损伤。传统心血管风险因素解释力有限，突显了HDLox反映的是先于显性肥胖和动脉粥样硬化疾病的生物学过程。

研究结论部分翻译：在肥胖和炎症背景下评估氧化HDL为肥胖、HDL功能和心血管健康之间的关联提供了额外见解。HDL氧化与肥胖和系统性炎症相关，在肥胖前期已观察到较高水平，并在更高BMI时趋于平稳。多变量发现进一步表明，HDLox与炎症和代谢特征的关系比与传统心血管风险因素更为密切。这些发现支持在常规定量HDL测量之外考虑HDL质量。HDLox可能提供超越HDL-C水平和既定心血管危险因素的补充生物学信息，尤其是在脂肪增加早期阶段的个体中。然而，由于横断面设计，这些发现未建立观察到的关联背后的时间顺序或因果机制。肥胖前期可能是进一步研究的相关阶段，因为在显性肥胖阈值之前已可检测到HDL氧化增加。需要纵向和机制研究来确定HDL氧化是否导致了代谢和心血管疾病的发展，是潜在炎症和代谢应激的标志物，还是两者兼有。