《International Journal of Molecular Sciences》：Endothelial Dysfunction and Obesity: New Diagnostic and Therapeutic Strategies
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内皮功能障碍是连接肥胖、代谢紊乱和心血管疾病的关键机制，促进动脉粥样硬化及其他血管并发症的发生与发展。本综述全面概述了肥胖状态下内皮功能障碍的分子机制，并讨论了旨在恢复血管稳态的当前诊断方法和治疗策略。现有证据表明，慢性炎症、氧化应激、胰岛素抵抗、一氧化氮（N
内皮功能障碍是连接肥胖、代谢紊乱和心血管疾病的关键机制，促进动脉粥样硬化及其他血管并发症的发生与发展。本综述全面概述了肥胖状态下内皮功能障碍的分子机制，并讨论了旨在恢复血管稳态的当前诊断方法和治疗策略。现有证据表明，慢性炎症、氧化应激、胰岛素抵抗、一氧化氮（NO）生物利用度降低、活性氧（ROS）产生增加以及脂肪因子信号失调在内皮损伤中发挥核心作用。近年来，血管功能评估、循环生物标志物和影像学技术的进展改善了内皮功能障碍和心血管风险的早期识别。当前的治疗策略包括药物制剂，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）、二甲双胍和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4抑制剂），以及基于健康饮食模式和规律有氧及抗阻运动的生活方式干预。这些方法可改善血糖控制、减轻炎症和氧化应激、增强内皮功能，并有助于心血管保护。总体而言，现有证据支持采用综合且个体化的管理策略，同时针对代谢和血管异常，以降低肥胖个体的心血管风险并改善长期临床结局。
1. 引言
肥胖是2型糖尿病（T2DM）等代谢和心血管疾病的主要危险因素。内皮功能障碍是肥胖相关的早期血管改变之一，连接代谢紊乱、胰岛素抵抗与动脉粥样硬化。脂肪组织扩张促进免疫细胞浸润、慢性炎症、氧化应激及血管稳态改变；脂肪细胞作为内分泌细胞释放脂肪因子，调节代谢和血管反应。血管内皮根据形态和通透性分为连续型、有孔型和正弦型，不同血管床的内皮结构存在差异，但均通过调节血管通透性、张力和炎症反应维持血管稳态。肥胖诱导的脂肪组织功能障碍表现为脂肪细胞肥大、巨噬细胞募集及促炎/保护性介质失衡，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）分泌增加，脂联素生成减少，促进内皮活化、氧化应激和一氧化氮（NO）信号受损。胰岛素抵抗和游离脂肪酸（FFAs）升高进一步激活炎症通路并增加活性氧（ROS）产生。血管周围脂肪组织（PVAT）在生理条件下释放血管保护介质，但在肥胖时呈现功能障碍表型，炎症增加、脂肪因子分泌改变、氧化应激及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性降低，进而促进血管胰岛素抵抗和动脉粥样硬化重塑。微小核糖核酸（miRNAs）等表观遗传调控因子及新型生物标志物的发现拓展了对肥胖相关内皮功能障碍的认识。
2. 脂肪病与内皮功能障碍
肥胖是动脉粥样硬化、心血管疾病（CVD）和死亡的主要危险因素。脂肪组织炎症和胰岛素抵抗由巨噬细胞募集、趋化因子激活和促炎脂肪细胞因子产生增加启动，通过氧化应激、脂肪因子信号失调、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活和胰岛素信号受损等相互关联机制促进内皮功能障碍。肥胖常伴随胰岛素抵抗、血脂异常和高血压，构成代谢性心肾综合征。白色脂肪组织过量能量储存导致脂肪细胞肥大，尤其是内脏脂肪组织脂解活性增强，升高循环FFAs。胰岛素抵抗状态下脂解抑制受损，进一步增加FFA释放。骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖摄取的主要部位，内皮功能障碍可通过损害胰岛素递送和微血管募集而加重胰岛素抵抗。FFAs通过损害胰岛素信号、降低NO生物利用度和加速动脉粥样硬化过程连接脂肪组织功能障碍与血管损伤。载脂蛋白B（ApoB）脂蛋白在动脉壁积聚启动动脉粥样硬化，慢性炎症和代谢紊乱放大该过程，导致血管重塑和动脉僵硬度增加。脂肪组织功能障碍、氧化应激和内皮损伤形成自我延续的循环，促进代谢和心血管疾病进展。
3. 诊断策略
3.1 血流介导扩张的评估
血流介导扩张（FMD）广泛用于无创评估内皮功能和血管健康，通过短暂阻断血流后反应性充血产生的剪切应力刺激内皮机械转导通路，激活eNOS并释放NO，引起肱动脉等传导动脉扩张。FMD幅度反映内皮完整性和NO生物利用度，受损FMD是血管功能障碍和动脉粥样硬化风险的早期标志。肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征患者常出现FMD降低。硝酸甘油介导的扩张可评估血管平滑肌反应性。高分辨率超声、自动边缘检测系统和标准化方案提高了可重复性。FMD受损与心血管风险增加相关，可用于监测干预效果；与IL-6、C反应蛋白（CRP）、TNF-α和不对称二甲基精氨酸（ADMA）等循环生物标志物联合评估可更全面评价血管功能障碍。
3.2 动脉内输注
动脉内输注是一种有创但高度特异的方法，通过向肱动脉或冠状动脉等传导动脉局部给予血管活性药物研究内皮功能。乙酰胆碱输注用于评估内皮依赖性血管舒张，而硝普钠等内皮非依赖性血管扩张剂可区分血管平滑肌反应性。低剂量局部给药减少全身效应，适合机制研究。该方法需要专业技术、严格标准化和并发症监测，主要用于研究而非常规临床。
3.3 实验室检测与生物标志物评估
3.3.1 炎症和脂质生物标志物
PVAT通过脂肪因子分泌、炎症信号、氧化应激和表观遗传机制调节血管稳态。IL-6通过激活炎症通路、刺激肝脏CRP生成、增强单核细胞募集和促进血管重塑，在肥胖相关内皮功能障碍中发挥核心作用。高敏CRP（hs-CRP）反映低度全身炎症，与肥胖严重程度、胰岛素抵抗和内皮功能受损相关。铁蛋白作为急性期蛋白，可能反映慢性炎症和铁稳态改变，可作为肥胖个体炎症和心血管代谢风险的补充生物标志物。血清淀粉样蛋白A（SAA）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）和可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）提示内皮激活和白细胞-内皮相互作用增强。TNF-α和IL-6损害胰岛素信号、降低eNOS活性和NO生物利用度，是内皮功能障碍的主要炎症驱动因子。
3.3.2 脂蛋白(a)与高级脂质谱分析
脂蛋白(a)[Lp(a)]由LDL样颗粒与载脂蛋白(a)连接而成，通过诱导氧化磷脂积聚、血管炎症、内皮活化和促血栓信号促进动脉粥样硬化，是独立的心血管风险生物标志物。Lp(a)水平主要由遗传决定，相对稳定。肥胖状态下Lp(a)可能通过增强氧化应激、炎症激活及损害血管修复机制介导内皮损伤。针对Lp(a)合成的反义寡核苷酸和小干扰RNA（siRNA）疗法正在研究中。
3.3.3 新兴分子生物标志物与miRNAs
miRNAs通过转录后机制调节内皮存活、血管生成、炎症、氧化应激反应和eNOS表达。miRNA-126在内皮修复和血管生成中起关键作用，血管疾病中常降低；miRNA-21和miRNA-92a表达增加与内皮炎症、再生受损和血管重塑相关。参与脂肪生成和胰岛素信号的miRNA-103、miRNA-143和miRNA-221是潜在的诊断和治疗候选。循环miRNA谱可能提供早期检测和精准风险评估的新方法，但临床应用受限于方法学标准化。
3.3.4 临床意义与未来展望
整合炎症、脂质和分子生物标志物可能改善当前风险评估模型。结合hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)、黏附分子及循环miRNAs的多标志物方法可实现更准确的患者分层和个体化干预。未来应整合生物标志物谱、血管成像、功能评估和人工智能预测模型。
3.4 影像学技术
颈动脉超声、多普勒血管评估、心脏磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）等无创影像技术可评估血管结构和功能变化。颈动脉内中膜厚度（CIMT）和斑块特征可早期识别血管重塑。CT冠状动脉钙化（CAC）积分量化钙化斑块负荷，改善风险分层。PET通过检测斑块代谢活动提供血管炎症信息。肥胖中PVAT过度积聚可能干扰影像解读，同时通过脂肪因子失调和氧化应激直接促进内皮炎症。PET/CT和PET/MRI等混合技术结合了解剖和分子信息，人工智能影像分析可能提高自动化检测和个体化预测能力。
4. 治疗策略
4.1 药物治疗策略
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）如利拉鲁肽和司美格鲁肽，通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、环磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶A（PKA）通路，促进eNOS活化、增加NO生物利用度并减少血管及血管周围脂肪组织炎症。双赢素受体激动剂如替西帕肽联合GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）信号，可能提供额外获益。二甲双胍通过AMPK激活、减少氧化应激和增强NO信号改善血管功能。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4抑制剂）如维格列汀通过减少ROS产生和改善微血管功能增强内皮反应性。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）如恩格列净、卡格列净和达格列净，通过减少葡萄糖毒性、改善线粒体功能、减轻内皮炎症和保护NO信号发挥心血管获益。尚无单一药物完全逆转肥胖、炎症、代谢功能障碍和血管损伤的复杂相互作用，未来需要基于分子生物标志物的精准策略和组合治疗。
4.2 非药物治疗策略
富含水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果、不饱和脂肪、多酚和omega-3脂肪酸的饮食模式通过减少氧化应激、抑制炎症通路和增强NO生物利用度促进血管健康，地中海饮食可改善脂质代谢、炎症生物标志物和内皮依赖性血管舒张。规律有氧和抗阻运动通过剪切应力介导eNOS激活、改善胰岛素敏感性、减少内脏脂肪和调节脂肪因子分泌产生血管获益。睡眠时间和质量日益受到重视；睡眠剥夺和碎片化与内皮功能受损相关，机制包括氧化应激增加、全身炎症、自主神经失衡和NO生物利用度降低，在肥胖中尤其相关。营养优化、结构化体力活动和充足睡眠可能产生协同效益，并结合生物标志物监测实现个体化预防。
4.3 综合策略
由于肥胖相关内皮功能障碍的多因素性质，综合方法结合药理学治疗、生活方式改变和生物标志物指导策略是最有前景的框架。GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂、二甲双胍和生活方式干预通过共同机制，包括减少氧化应激、抑制炎症信号、恢复eNOS活性和改善代谢稳态，发挥作用。分子生物标志物和功能性血管评估可改善患者分层和个体化治疗选择。药物和生活方式联合干预比单独干预更有效改善血管功能、代谢控制、身体成分和炎症谱。精准策略整合生物标志物谱、功能血管评估和患者特异性代谢特征，可优化治疗选择并增强内皮保护，反映向精准心血管医学的转变。
5. 结论
内皮功能障碍是连接肥胖、代谢异常和心血管疾病的核心机制。慢性炎症、氧化应激、胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍导致内皮稳态受损，促进血管重塑和动脉粥样硬化进展。血管功能评估、循环生物标志物和影像学技术的进展改善了早期内皮改变的识别和心血管风险分层。治疗需采用多维度方法，结合药物干预和生活方式改善。未来应整合分子生物标志物、功能血管评估和精准医学策略，识别高危个体并根据特定致病机制定制干预。早期、个体化和基于机制的管理可能显著降低心血管风险，改善长期结局，并促进以代谢和血管健康为中心的预防性心血管护理。
