《Biomolecules》：Gut Microbiota and Metabolites: Orchestrating Depression Pathogenesis Through the Microbiota–Gut–Brain Axis’s Neural, Immune, and Metabolic Routes
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抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种全球流行、高度致残且复杂的精神障碍，其发病机制尚未完全阐明。近年来，肠道微生物群通过“微生物群-肠-脑轴”（microbiota–gut–brain axis, MGB轴）在抑郁症中的
抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种全球流行、高度致残且复杂的精神障碍，其发病机制尚未完全阐明。近年来，肠道微生物群通过“微生物群-肠-脑轴”（microbiota–gut–brain axis, MGB轴）在抑郁症中的作用日益受到关注。大量证据表明，肠道微生物群及其代谢产物可通过神经、免疫和代谢三条核心通路与中枢神经系统进行双向通信，从而深刻影响抑郁症的发生与发展。研究人员综述了肠道微生物群通过上述通路影响抑郁症的具体机制，包括调节神经递质（如γ-氨基丁酸（GABA）和5-羟色胺（5-HT））的平衡、介导神经炎症反应以及调整短链脂肪酸等代谢物水平。研究人员旨在为深入理解抑郁症的病理生理机制及开发基于微生物群的新型干预治疗策略提供理论基础。
1. 引言
抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种全球流行的神经性疾病，以情绪低落、兴趣减退为主要特征，严重时可出现思维迟缓、反应迟钝等症状，影响个体工作、生活与学习。全球约3.8%的人口受抑郁症影响，女性发病率高于男性，且抑郁症是导致全球自伤率升高的主要原因，每年超70万人死于自杀，在15-29岁人群中为第四大死因。抑郁症发作几乎每日持续且持续时间长，患者表现为悲伤、易怒、空虚等情绪，典型症状包括情绪低落、失眠或嗜睡、食欲改变、疲劳、自卑或无用感、过度自责、注意力难以集中，严重时可出现幻觉、妄想甚至自杀意念或行为。尽管已有有效治疗方法，但低收入和中等收入国家超75%的患者无法获得治疗。多种微生物群，包括肠道微生物群、口腔微生物群（如乳酸杆菌（Lactobacillus）和噬菌体）和血液微生物群（如细胞因子、血清炎症反应因子和与血浆脯氨酸相关的微生物群），均可影响抑郁症的发生，其中肠道微生物群影响最为显著。肠道微生物群通过肠-脑轴与大脑通信，从而调控抑郁症发展。近期大规模多组学研究进一步巩固了肠道微生物群组成、功能代谢通路与抑郁症表型之间的关联，将研究从描述性关联推向机制解析和亚型分层。此外，抑郁症亦可影响肠道微生物群组成。目前认为肠道微生物群通过神经系统、免疫系统和血液循环系统影响抑郁症的发生与发展，参与消化吸收、免疫调节和代谢控制等过程。因此，肠道微生物群不仅与抑郁症的发生发展相关，也是治疗抑郁症的重要环节。
2. 抑郁症的机制：微生物群-肠-脑轴（MGB）
肠道内数以万亿计的微生物与其他物质共同构成肠道内环境，并与人类协同进化。越来越多的证据表明，微生物群在宿主生理功能和行为的调节中起关键作用。关于肠道微生物群与抑郁症的研究提出了“微生物群-肠-脑轴”（microbiota–gut–brain axis, MGB轴）的概念，即肠道微生物群可通过介导代谢反应、免疫功能和神经通路参与神经系统功能和行为的调节。
3. 微生物群通过肠-脑轴加剧抑郁症的发生与发展
抑郁症是一种异质性疾病，可根据临床病程区分为单次发作和复发轨迹，但其症状和病因亚型不限于此。一般认为，肠道通过“肠-脑相互作用”对抑郁症产生影响，肠道微生物群在此过程中参与度极高。肠-脑相互作用主要通过神经、内分泌和免疫通路发生。在生理条件下，肠-脑轴负责消化吸收、免疫功能以及内脏刺激感知和情绪反应。肠道微生物群通过产生神经活性代谢物、微生物产物以及通过神经、内分泌和免疫通路信号参与这些过程。
4. 神经通路：微生物群释放神经递质和神经活性代谢物影响抑郁症
微生物群通过释放肠道内的神经递质与传入神经元直接相互作用。体外培养研究和动物模型表明，这些神经递质可刺激肠道内源性初级传入神经元或直接刺激迷走神经、骨盆神经和脊髓神经的外源性初级传入神经元：双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸杆菌（Lactobacillus）可产生乙酰胆碱和γ-氨基丁酸（GABA），而埃希氏菌（Escherichia）、链球菌（Streptococcus）和肠球菌（Enterococcus）可产生血清素（5-羟色胺，5-HT）、多巴胺和去甲肾上腺素（NE）。相反，表达GABA、NE和5-HT受体的微生物群可通过运动信号或传出信号接收大脑释放的神经递质。肠道与大脑之间的双向连接包括迷走神经、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴等。在抑郁症中，慢性应激诱导的HPA轴功能亢进常伴随糖皮质激素抵抗，特征为糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）敏感性降低和负反馈受损，导致皮质醇持续升高并加剧神经炎症。肠道微生物群通过多种机制调节该轴：微生物代谢物如短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）可能影响边缘和皮质区域的GR表达及HPA轴反应性，而微生物来源的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和促炎细胞因子可通过持续神经炎症信号进一步损害GR介导的负反馈抑制。特定共生菌（如乳酸杆菌和双歧杆菌）在动物模型中可减弱HPA轴过度反应，但人体试验中皮质醇调节结果不一。肠-脑轴的调节主要依赖人体消化道中的迷走神经，将肠道信号传递至中枢神经系统进行整合，产生适应性变化，其中适应不良主要表现为胃肠道疾病和神经退行性疾病。此外，肠道神经系统（enteric nervous system, ENS）和外在神经系统或中枢神经系统（central nervous system, CNS）可共同调节肠道活动和微生物群。特定微生物可合成和/或调节多种参与神经传导的神经递质，并可能产生直接或间接影响神经活动的代谢物（如SCFAs）。某些病原菌和共生菌利用ENS局部作用创造更适宜生存环境或促进毒素产生，导致适应不良症状，促使ENS产生炎症因子，这些因子通过迷走神经和孤束核传递至脑干延髓的迷走神经背侧运动核，从而影响CNS，形成相互影响的神经通路，影响抑郁症发生。
4.1 乙酰胆碱与γ-氨基丁酸（GABA）比例失衡加剧抑郁症
神经递质在少量时即有效，且抑郁症可显著改变肠道微生物群组成。抑郁症患者肠道菌群中双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌丰度降低，其代谢物可抑制多种有害菌生长，导致有害菌占据优势。宿主和细菌均具有将谷氨酸转化为GABA的能力，导致GABA大量释放，而乙酰胆碱释放减少。乙酰胆碱是兴奋性神经递质，其含量减少使抑制性神经递质占据主导，降低CNS和ENS的兴奋性，使肠道长期处于抑制状态，进而CNS也呈现抑郁状态。肠道微生物群变化导致特定脑区γ-氨基丁酸受体和NMDA受体改变，从而加剧抑郁症。GABA是CNS中的抑制性氨基酸神经递质，主要由大肠杆菌（Escherichia coli）、单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）等模式菌以及双歧杆菌和乳酸杆菌（如乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus））产生。与健康对照相比，抑郁症患者皮质GABA浓度和神经元密度降低，外周系统和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中酶合成减少，降低神经系统对GABA的兴奋性。因此，GABA也被用作抑郁症的靶向药物。
4.2 微生物群产生的儿茶酚、5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）缓解抑郁症的发生
5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）均为单胺类神经递质。NE的合成始于多巴胺（dopamine, DA），DA由酪氨酸经酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH）转化为DOPA，再经DOPA脱羧酶（DOPA decarboxylase, DDC）转化为多巴胺，最后经多巴胺β-羟化酶（dopamine β-hydroxylase, DBH）转化为NE。NE通过CNS中的肾上腺素能受体发挥作用，通过HPA轴，位于神经末梢突触前膜的α2-肾上腺素能受体可抑制NE释放，而突触前β2-肾上腺素能受体激活时促进NE释放。抑制性5-HT自身受体的激活调节5-HT能神经元的发放活动，维持血清素能系统的稳态和神经元活动的自我抑制机制。增加5-HT和NE的传递强度可降低抑郁症风险。儿茶酚胺在宿主生理过程中发挥多种作用，包括应激反应和肠道相关功能，从而影响宿主行为和决策。儿茶酚胺系统是首个被证明介导宿主-微生物相互作用的系统，具有重要临床意义。例如，肠道神经可合成多巴胺和去甲肾上腺素，但缺乏将NE转化为肾上腺素的苯乙醇胺-N-甲基转移酶。微生物群已被证明在将宿主来源的NE和多巴胺的非活性形式转化为生物活性形式中起关键作用。多项实验证实大肠杆菌、链球菌和肠球菌在多巴胺和NE产生中起重要作用。需注意，现有证据主要来自体外实验和动物研究，人体水平直接因果证据尚不充分，微生物来源神经递质对CNS的影响更可能通过间接途径（ENS、迷走神经、免疫信号和内分泌机制）介导，而非简单直接作用模型。
5. 免疫通路：微生物通过调节炎症反应参与抑郁症的病理生理
人体肠道寄居近3000种微生物，其中细菌占主导，约90%为细菌。细菌可产生群体感应（quorum-sensing, QS）分子，在建立肠道微生物群结构和菌株水平中起关键作用，并用于与宿主通信，影响身心健康。细菌产生的微生物信号分子可激活肠道细胞受体，触发基因表达感知，从而影响抑郁症等神经疾病的发生发展。肠道微生物群对免疫系统活性与功能有显著影响，具有免疫调节功能，通过与消化道淋巴组织相互作用调节细胞因子水平，触发全身炎症，增加血液中细胞因子水平，表明抑郁症是一种全身性疾病。全身炎症可引发神经炎症，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进MDD发展。抑郁症患者粪便中Bilophila（Pseudomonadota门）和拟杆菌（Bacteroides，Bacteroidota门）丰度较高，而Anaerobutyricum和Dialister（Bacillota门）丰度较低，但这些微生物变化在独立研究中不完全一致，异质性主要源于测序和分析方法差异、病例定义和样本特征差异以及饮食和抗抑郁药等混杂因素控制不足。Bilophila和Bacteroides均为革兰氏阴性菌，肠道功能障碍导致细菌易位时，其细胞膜上的LPS可通过激活Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR-4）刺激先天免疫系统。Anaerobutyricum属于Bacillota门革兰氏阳性厌氧菌，可代谢碳水化合物产生丁酸盐，一种对肠道稳态至关重要的短链脂肪酸，具有免疫抑制和抗炎功能。此外，高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1, HMGB1）作为先天免疫的重要介质，在LPS诱导的抑郁样行为中充当“警报”或“危险”信号，MDD患者血浆HMGB1水平相对较低，其下降可解释复发性抑郁症（r-MDD）患者中TLR-4的高表达：配体（HMGB1）水平下降，受体（TLR-4）表达水平通过代偿机制升高。LPS水平升高也可能导致TLR-4表达增加。Bacteroides还可通过产生两性离子多糖激活CD4+ T细胞，刺激白细胞介素-10（IL-10）释放，从而抑制特定炎症反应和脓肿形成。肠道免疫保护依赖于Bacteroides的发育、白细胞介素-36信号通路和巨噬细胞，共同维持宿主整体健康，帮助缓解神经炎症，减缓抑郁症发生发展。肠道微生物群失调与抑郁症的外周和神经炎症密切相关，可能通过调节肠道屏障通透性、先天免疫受体信号、细胞因子释放和胶质细胞激活参与某些抑郁症亚型的病理生理，但其在人类MDD中的具体因果作用、明确的微生物特征和可重复的分子机制仍需通过纵向队列研究、分层临床调查和干预试验进一步阐明。
6. 代谢通路：微生物产生的代谢物影响抑郁症的进展（激素、代谢物或神经递质）
短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，是肠道微生物活性的关键代谢产物，可通过G蛋白偶联受体在影响情绪状态和认知过程中发挥核心作用，具体功能包括调节胃肠功能、血压、昼夜节律和神经免疫。这些发现表明SCFAs有望成为微生物群-肠-脑轴通信的关键参与者。抑郁症女性粪便中SCFAs水平显著低于非抑郁女性，被认为是MDD的潜在诱因之一，粪便SCFAs含量可能与抑郁严重程度呈负相关。需注意，粪便SCFA浓度主要反映肠腔内产生和排泄，与循环血清或脑脊液水平的关系不直接，全身SCFA可用性受肠道吸收效率、肝脏首过代谢和血脑屏障通透性影响。此外，丙酸盐的产生与单胺类神经递质多巴胺相关，多巴胺水平与MDD严重程度直接相关。乙酸盐在免疫中作用以及丙酸盐和丁酸盐的抗抑郁效果需要更深入研究。MDD患者存在胆汁酸（bile acid, BA）代谢紊乱，BA水平与抑郁症状严重程度呈负相关，BA通过与其特异性受体法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5）结合来调节机体生理和代谢反应。谷氨酸能传递与治疗抵抗性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）相关，抑郁症患者谷氨酸能系统存在多种异常，包括胶质细胞密度降低、谷氨酸再摄取转运体EAAT1和EAAT2表达下降、谷氨酸向谷氨酰胺酶促转化减弱。此外，CNS功能从根本上依赖于谷氨酸能系统和GABA能系统之间的精细生理平衡。由于细胞外谷氨酸释放速率超过胶质细胞清除速率，引发的炎症和神经退行性变化可能导致抑郁症患者大脑中检测到的急性体积缩小和其他细胞结构异常，损害胶质细胞谷氨酸再摄取功能，进一步促进谷氨酸向谷氨酰胺转化以限制兴奋性毒性，并为GABA合成提供必要前体物质。Bacteroides可产生大量GABA，健康个体粪便转录组分析显示Bacteroides、Parabacteroides和Escherichia活跃表达GABA合成通路相关基因。结合16S rRNA测序和MDD患者功能磁共振成像（fMRI）结果，粪便中Bacteroides相对丰度与抑郁症相关脑区特征呈负相关。神经、免疫和代谢通路并非孤立运作，而是构成相互连接的网络，一条通路的失调可能放大其他通路的功能障碍。现有证据表明，肠道微生物来源的SCFAs不仅参与宿主代谢，还通过G蛋白偶联受体信号、组蛋白去乙酰化酶抑制和免疫细胞功能调节等机制调节黏膜和全身免疫反应，在一定程度上促进中枢免疫稳态。同时，LPS及其诱导的促炎细胞因子反应可通过外周-中枢免疫通信促进神经炎症，并与血脑屏障损伤、HPA轴激活和神经元功能障碍相关。在神经递质水平，现有证据主要支持丁酸盐等微生物代谢物可调节5-HT相关信号并影响某些动物模型中的GABA能通路，但这些发现不足以直接推断此类代谢物必定改变MDD患者特定神经递质的合成。因此，MDD的发病机制可能源于这些相互作用通路的汇聚，而非单一机制。总体而言，微生物群-肠-脑轴的证据为阐明抑郁症病理生理机制提供了重要视角，但现有证据更应被视为多因素病理网络中的组成部分，而非单一决定因素，其在诊断分层和干预靶点中的实用价值尚需更大样本、标准化检测方案和跨物种验证的研究进一步确认。
7. 挑战与未来展望
抑郁症作为一种全球性重大疾病，影响人群广泛，死亡风险高，其发病机制可能涉及遗传、神经炎症、重大传染病等多种因素，尚有许多未知领域。尽管近年来对抑郁症等精神障碍的研究取得显著进展，但具体直接病因尚未完全阐明，未确定明确的致病物质，病原菌与有益菌之间的因果关系不清，肠-脑轴机制未全面阐明，特征性微生物群与抑郁症状之间的平行关系有待建立。
7.1 研究局限性
现有研究受方法学限制显著。多数机制证据来自无菌动物、慢性应激模型、粪便微生物群移植和益生菌干预，支持动物模型中诱导抑郁样行为的临床前因果关系，但不能等同于人类MDD的病理机制。特别是，无菌动物存在深刻的发育和免疫代谢改变，啮齿类动物应激范式仅模拟选定的行为维度，而非人类MDD的异质性、症状定义的临床综合征。因此，动物中微生物群驱动的抑郁样行为应被解释为机制性信息，而非人类MDD的直接等价物。人体研究主要为横断面观察，主要报告微生物群组成、SCFAs、炎症因子与症状严重程度之间的相关性，难以区分因果方向。此外，研究结果存在明显不一致性和异质性。一方面，MDD中某些微生物群变化不稳定，难以视为通用生物标志物；另一方面，同一细菌属可能具有双重促炎和免疫保护特性。例如，Bacteroides在临床队列中与炎症性抑郁相关，但更广泛的免疫学证据表明微生物代谢物可调节T细胞、巨噬细胞和黏膜免疫。因此，单一细菌属不能简单归类为“有害”或“有益”，这种差异可能取决于物种特异性代谢谱、菌株水平特异性、代谢背景（如GABA与LPS产生）和宿主炎症状态。具体而言，不同Bacteroides种类产生不同生物活性代谢物，对抑郁行为产生相反作用：B. uniformis减少丁酸并促进Th17相关炎症，增加抑郁易感性，而B. thetaiotaomicron和B. vulgatus升高SCFAs并抑制Th1/Th17反应，减轻抑郁样行为。即使在单一物种内，菌株水平变异也至关重要——B. uniformis CECT 7771缓解抑郁样行为，而B. uniformis ATCC 8492诱导抑郁样行为。此外，Bacteroides物种合成多种神经活性代谢物（包括GABA、多糖A和色氨酸衍生化合物），以不同方式调节免疫细胞和神经功能。
7.2 临床挑战
尽管越来越多研究将肠道微生物群失调、代谢异常和免疫炎症与MDD发病和进展联系起来，但仍缺乏可重复和通用的生物标志物系统，尚未建立用于MDD客观诊断或亚型分型的稳定复合指标。这一限制与现有研究的高度异质性、明显的方法学差异以及混杂因素控制不足密切相关。同时，尽管粪便微生物群移植、益生菌和饮食干预在动物实验和早期临床研究中显示出初步前景，但人体研究中总体疗效仍较温和，干预方案、目标人群、结局指标和随访时间存在显著差异。因此，其临床应用仍依赖于更严格的安慰剂对照试验和机制验证。此外，MDD本身表现显著的临床和生物学异质性，不同亚型或合并症——包括炎症性抑郁、复发性抑郁、MDD合并肠易激综合征、MDD合并超重或肥胖以及双相抑郁——可能在微生物群组成、代谢通路和免疫谱方面存在差异，表明未来统一微生物群靶向干预策略不可行，需基于亚型分层的精准研究和个体化治疗方案。
7.3 未来方向
未来研究应从横断面关联分析转向纵向队列研究和机制性临床研究，整合微生物组成、代谢物谱、炎症标志物、肠道屏障功能和神经影像学证据。同时，研究重点应从简单比较细菌丰度转向功能模块和关键通路分析，特别关注短链脂肪酸、色氨酸-犬尿氨酸通路、GABA、胆汁酸以及脂质和能量代谢相关通路，因为现有证据表明抑郁症相关异常更准确地表现为功能失衡而非单一细菌属的改变。在临床转化层面，更现实的方向是基于抑郁症亚型分层开发辅助干预手段，而非短期内替代现有抗抑郁治疗。尽管粪便微生物群移植、益生菌和饮食干预显示出一定潜力，但其治疗持久性、标准化方案和适用人群需进一步验证。此外，肠易激综合征、肥胖或双相抑郁等合并症可能对应不同的微生物和代谢谱。在提出的亚型中，炎症性抑郁和抑郁症合并肠易激综合征（IBS）是机制和干预研究的特别有前景的初始目标，因为这些人群中连接外周免疫激活和肠道屏障功能障碍与微生物群改变的证据相对有力。在代谢通路方面，色氨酸-犬尿氨酸轴值得优先验证，因为它同时交汇免疫调节、神经递质合成和
