《Biology》：From Neglected Desert Vine to Promising Bio-Resource: Phytochemistry, Biological Activities, Poultry Applications, and Ecological Significance of Citrullus colocynthis (L.) Schrad.
Citrullus colocynthis (L.) Schrad. 是葫芦科 的一种耐旱植物，几个世纪以来一直被用于传统医学，并且由于其潜在的药理学、农业和生态学应用而引起了越来越多的关注。研究人员在本文中综述了关于该植物分布、民族医学用途、植物化学成分、生物活性、在家禽中的应用以及生态学意义的现有信息。其生物活性成分包括葫芦素类、类黄酮、酚类化合物、生物碱、糖苷、脂肪酸和生育酚。这些化合物与抗癌、抗糖尿病、抗微生物、抗氧化、抗炎、神经保护、肝保护和其他生物活性相关，尽管大多数现有证据来自体外 和临床前研究。初步发现还表明，该植物可能具有作为家禽植物源饲料添加剂的价值，并可作为耐旱物种用于土壤稳定、牧场恢复和荒漠化控制。然而，这些发现的实际应用仍然受到研究方法差异、植物化学成分变异、临床证据有限以及该植物狭窄的治疗窗和剂量依赖性毒性的限制。因此，其治疗有效性和常规农业应用的适用性尚无法确切建立。未来的研究应侧重于植物化学标准化、质量控制、彻底的毒理学评估、机制研究以及使用标准化制剂进行的精心设计的临床和动物试验。总体而言，现有证据表明 C. colocynthis 是一种具有前景的生物活性化合物来源，具有潜在的药学、兽医学和生态学应用前景，尽管在建议其安全和有效利用之前需要进行严格的科学验证。
1. 引言
Citrullus colocynthis (L.) Schrad. 因其广泛的治疗用途、在可持续牧场发展中的潜力以及在干旱和半干旱土壤生境中无与伦比的生存能力而备受关注。该植物生长于沙漠等恶劣环境中，不仅具有生态修复价值，还在传统医学中用于治疗胃肠道疾病、糖尿病和炎症等。然而，其内在毒性、极度苦味、入侵性生长习性以及生物活性化合物浓度的高度变异性，严重限制了其实际应用。为了安全释放其治疗和农业价值，未来的研究必须优先考虑减毒策略、建立标准化提取方案，并进行严格的临床和饲养试验。研究人员在此整合了其化学和药理证据，并探讨其在家禽营养和干旱地区生态恢复中相对未被充分研究的应用。文中还展示了其主要生物活性成分调节的主要分子靶点和信号级联（包括STAT3、Wnt/β-catenin、Nrf2、NF-κB和COX-2通路）的机制图。该植物作为极度耐旱的本土资源，在缓解土壤退化、支持食物安全和增强气候韧性方面具有巨大潜力，但在将其转化为安全、标准化的实际应用之前，仍需解决毒理学限制。
2. 植物学特征、地理分布及其对干旱环境的适应
C. colocynthis 为葫芦科多年生草本藤本植物，广泛分布于北非、阿拉伯半岛和南亚的干旱和半干旱地区。该植物具有粗毛茎，叶子互生且深裂，果实为坚硬的球形浆果，含有大量种子。
2.1. 形态学适应
该植物具有深而多年生的主根，可从深层土壤中吸收水分。此外，其叶片和茎上具有厚实的疏水性角质层和密集的毛状体，有助于减少蒸腾作用造成的水分流失，从而提高其耐旱性。
2.2. 生理机制
该物种对高温和盐碱具有耐受性。在高温和干旱胁迫下，它会积累作为渗透保护剂的脯氨酸，并增强其抗氧化防御系统，以限制氧化损伤并维持细胞稳态。其庞大的根系还有助于沙漠环境中的土壤稳定和减少风蚀。
2.3. 分子和基因组适应
国际生物盐化农业中心 (ICBA) 开发了包含超过23,327个注释基因的染色体级基因组组装。转录组分析在干旱条件下鉴定出2545个显著上调的基因，这些基因主要与转录调控、信号转导、解毒、瓜氨酸代谢以及涉及脱落酸、水杨酸和茉莉酸的植物激素信号通路相关。
3. 传统用途
C. colocynthis 在北非、中东和南亚的传统医学中有悠久的应用历史，主要作为强效的胃肠道泻药。不同地区将其用于缓解胃痛、控制腹泻、肠绞痛，以及管理糖尿病和高血压等代谢和心血管疾病。局部应用其种子油可治疗炎症、风湿痛和皮肤病。然而，关于其治疗癌症等严重系统性疾病的大多数传统说法仍属于轶事性证据。由于该植物具有狭窄的治疗指数，传统报告中存在因食用过量生果而导致严重中毒甚至致死的案例。因此，传统使用必须结合其毒理学特征进行谨慎解释，并需要标准化制备和剂量优化。
4. 植物化学分析
研究人员采用高效液相色谱法 (HPLC)、核磁共振波谱法 (NMR) 和质谱法 (MS) 等先进分析技术，从其果实、叶子、种子和根部分离并鉴定了大量生物活性化合物。
4.1. 葫芦素和糖苷
葫芦素 是 C. colocynthis 中主要的生物活性代谢物群，包括葫芦素 B、E、I、J、K 和 L，主要存在于果实和叶子中。已确认结构的糖苷衍生物包括 colocynthosides A 和 B 以及 cucurbitacin 1,2-O-β-D-glucopyranoside。氧合模式和糖基化的结构差异是影响其生物活性的重要因素。
4.2. 类黄酮和酚酸
主要鉴定的化合物包括没食子酸、绿原酸、阿魏酸、香草酸、槲皮素、杨梅素和儿茶素。此外，从果实中分离出异皂草苷和异荭草素等黄酮类糖苷。芳香环上的羟基有助于电子和氢原子的提供，从而有助于自由基清除活性。
4.3. 生物碱、脂肪酸和甾体
种子是富含必需脂肪酸（包括亚油酸、油酸、棕榈酸和硬脂酸）的固定油的重要来源，同时含有生育酚。果实中鉴定出喹啉型生物碱，而从叶子中分离出菠菜甾醇等植物甾醇。这些多不饱和脂肪酸可能有助于实验中报告的低脂血症效应，并支持种子作为潜在家禽饲料的营养价值。
5. 生物活性
5.1. 抗癌活性
提取物和分离出的植物化学物质在体外对多种人类癌细胞系表现出细胞毒性。葫芦素 B 通过诱导 G2 期细胞周期阻滞、促进细胞凋亡，并下调 p-STAT3、cyclin B
1 和 Bcl-2 的表达，对人喉癌细胞表现出剂量依赖的细胞毒性。提取物还能调节 cyclin-CDK 信号通路，抑制 Wnt/β-catenin 信号传导，并降低抗凋亡基因 (BCL2 和 BCLXL) 表达，增加促凋亡基因 (BAX 和 caspase-3) 表达。然而，目前证据主要基于体外研究，尚不足以支持其作为抗癌治疗药物的开发。
5.2. 广谱杀虫和抗寄生虫活性
其提取物和植物化学物质对节肢动物、软体动物和原生动物寄生虫表现出多样的杀虫和抗寄生虫活性。叶和果实提取物对埃及伊蚊、致倦库蚊和斯氏按蚊等医学重要媒介表现出杀虫和杀幼虫活性。脂肪酸与杀卵和杀幼虫效应有关。其提取物还表现出抗螨活性以及对中间宿主蜗牛的杀螺活性，这主要归功于葫芦素衍生物。
5.3. 抗微生物活性
该植物的提取物对包括金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌在内的革兰氏阳性和阴性细菌均表现出体外抑制活性。然而，针对真菌如白色念珠菌和烟曲霉的活性证据有限。大多数研究采用琼脂扩散法等定性筛选，因此仍需标准化的最小抑制浓度 (MIC) 测定和体内疗效评估。
5.4. 抗氧化活性
其甲醇和乙醇提取物在 DPPH 和 ABTS 测定中表现出自由基清除活性，并能抑制亚油酸过氧化。这些活性主要归因于酚酸和类黄酮。纯化的葫芦素衍生物也显示出可测量的 ABTS 自由基清除活性，其半数抑制浓度 (IC
50) 为 145.0 μM。然而，体外化学测定的结果无法完全预测生理条件下的生物学效力，仍需体内研究来证实。
5.5. 抗炎活性
其水提物在 4 mg/kg 剂量下显著减轻了大鼠角叉菜胶诱导的爪水肿，提供了初步的抗炎活性证据。但目前数据仅限于少数临床前研究，潜在的分子机制、最佳剂量和长期安全性仍不明确，现有证据不支持将其作为常规非甾体抗炎药 (NSAIDs) 的替代品。
5.6. 低脂血症活性
在高脂血症兔模型中，乙醇提取物恢复了血清胆固醇水平；在临床研究中，生种子粉降低了血清甘油三酯和胆固醇浓度。其机制可能涉及减少肠道脂质吸收、调节肝脏胆固醇合成等。但由于制备方法差异及狭窄的治疗指数，其临床相关性仍不确定。
5.7. 抗过敏、抗组胺和支气管保护活性
在被动皮肤过敏 (PCA) 小鼠模型中，甲醇提取物对 PCA 反应产生 72.5% 的抑制，分离的化合物 cucurbitacin E-2-O-β-D-glucopyranoside 产生 49.7% 的抑制。在组胺诱导的豚鼠支气管收缩模型中，果实提取物以剂量依赖性方式减少气管平滑肌收缩并延长惊厥前呼吸困难期，表明其潜在的支气管扩张和抗组胺作用。
5.8. 抗糖尿病活性
体外研究表明，其提取物能刺激分离的大鼠胰岛分泌胰岛素，抑制晚期糖基化终产物形成及 α-葡萄糖苷酶活性。体内研究显示其糖苷和富含皂苷的成分能降低血糖。临床短期研究表明其能降低2型糖尿病患者空腹血糖 (FBG) 和 HbA
1c。然而，其存在胃肠道毒性及狭窄治疗指数的问题。
5.9. 神经药理学和神经保护活性
果实提取物在戊四氮诱导的小鼠癫痫模型中表现出抗惊厥活性，延缓癫痫发作并缩短持续时间。在氟哌啶醇处理大鼠模型中，减轻了氧化应激并部分恢复多巴胺水平。在高糖诱导神经元损伤模型中，减轻了氧化应激并改善细胞存活率。然而，这些证据限于特定实验模型，不能直接外推至进行性神经退行性疾病。
5.10. 促进毛发生长
在雄激素性脱发小鼠模型中，其提取物刺激了脱毛皮肤的毛发再生，增加了毛囊密度并促进生长期，效果与 2% 米诺地尔和非那雄胺相当。但由于动物与人类皮肤存在生理差异，且提取物未进行化学标准化，其临床意义尚不确定。
5.11. 肝保护活性
短期给予乙醇提取物减轻了化学诱导的肝脏炎症。其提取物通过增强抗氧化防御 (GSH 和 NRF2) 和恢复线粒体生物发生调节因子 (PGC-1α 和 mtTFA)，减轻了卡铂和沙利度胺诱导的肝毒性。然而，长期给药可能导致肝脏重量增加，表明存在累积效应，因此需谨慎使用。
5.12. 心脏保护活性
在肾上腺素诱导的心肌损伤兔模型中，提取物减少了心脏组织损伤。在多柔比星诱导的心脏毒性大鼠模型中，水醇提取物剂量依赖性地降低了血清肌酸激酶同工酶 (CK-MB)、乳酸脱氢酶 (LDH) 和心肌肌钙蛋白I等心脏损伤生物标志物。富含多酚的组分还能降低高血压大鼠的血压。
6. C. colocynthis 在家禽中的应用
初步研究表明，种子和果实中的多酚、类黄酮和多不饱和脂肪酸等生物活性成分，能改善蛋鸡的生产性能并降低氧化应激标志物，提高肉鸡的体重增加和胴体产量。然而，其具有的抗营养因子，如葫芦素、皂苷和单宁，可能影响消化酶活性和营养消化率。为减少不良影响，需通过烘烤、水煮、高压灭菌、水浸或溶剂萃取等脱毒策略进行预处理。通常建议较低的比例（约0.1-2.0%）。为了确保动物安全并防止有害代谢物进入人类食物链，仍需建立标准化的加工方法和安全饮食水平。
7. 毒性特征与安全性考虑
C. colocynthis 具有狭窄的治疗指数 (NTI)，其临床和农业应用受到毒性的严重限制。人类不良影响多涉及严重的胃肠道毒性，如严重呕吐、腹痛和便血。实验毒理学研究表明，纯化的植物化学部分（如皂苷和葫芦素）可能比水或乙醇粗提物更具毒性。高剂量时，C. colocynthis 会导致动物发生肠-肝-肾毒性，包括肝酶水平显著升高、肾组织退化以及广泛的组织病理学损伤。未来应用需要标准化的提取物制备、全面的剂量反应特征描述和长期毒理学评估。
8. 牧场开发
C. colocynthis 对干旱环境具有极强的适应性，其庞大的根系有助于土壤稳定并减少风蚀和水蚀。然而，目前缺乏定量田间证据来证明其在大规模牧场恢复中的有效性。
8.1. 灌丛沙堆的形成
该植物能够生长在沙漠沙堆中并截留流动沉积物。当植物生长到 15 厘米以上时，能有效截留 1 到 2 立方米沙子，形成更大、更长的灌丛沙堆，作为天然防风林并稳定松散的沙土。
8.2. 水分保持与干旱恢复力
其果实能储存水分，深根系统使其能够获取地下水分。这不仅有助于植物存活，还能帮助维持土壤水分水平，支持其他植物生长，并在植物下方形成较低的土壤温度，从而在缺水地区显著改善土壤的保水能力并减少表面蒸发。
8.3. 种子传播与人工牧场开发
该植物产生大量种子，适合大规模牧场恢复计划。大规模发芽可通过机械磨损、酸处理或热水浸种等破皮处理来提高发芽率。草食动物在食用果实后，种子能通过消化道并随粪便排出，有助于自然传播。在饲料中添加 1% 浓度的果实显示出改善瘤胃发酵和减少甲烷生成的潜力，其种子也被证明能提高热应激条件下肉鸡的生产性能。
9. 挑战与未来前景
目前，植物材料、提取程序和植物化学成分的巨大异质性限制了其在治疗和农业中的应用转化。
9.1. 植物化学标准化与质量控制
地理来源、环境条件等因素导致葫芦素等活性代谢物水平存在巨大自然变异，进而导致不可预测的药理作用和毒性。未来应采用超声波辅助提取、微波辅助提取和超临界流体提取等现代技术，以产生更一致、重现性更好且减少不良有毒成分的提取物。
9.2. 严格的毒理学特征描述与“全健康”安全评估
从“全健康” 视角出发，安全评估应考虑到当其作为家畜或家禽饲料时，有毒代谢物转移到动物源性食品中的可能性。需整合毒理学、兽医学、环境安全和食品安全，建立循证的安全包含水平。
9.3. 机制验证与临床转化
大多现有临床研究样本量小、干预周期短，未来应侧重于识别和验证特定分子靶点的机制研究，以及使用标准化制剂的随机对照临床试验。
9.4. 可持续种植与生态评估
其高耐旱性使其成为干旱和半干旱地区有前景的种植候选植物，但需评估其水分利用效率、对土壤健康的长期影响、生态相互作用和生物多样性影响，以确保标准植物材料的可靠和生态可持续供应。
10. 结论
C. colocynthis 是一种富含植物化学物质和多种生物活性化合物的药用植物，具有药理和营养学潜力。然而，现有证据受到研究方法差异、缺乏标准化、临床验证不足以及剂量依赖性毒性和狭窄治疗指数的制约。在推荐其安全和有效利用之前，仍需进行标准化提取、彻底的毒理学评估和精心设计的临床研究。
