对NMDA受体的局部共价靶向作用可以改变行为

《Cell Chemical Biology》：Localized covalent targeting of NMDA receptors reprograms behavior

　　

意义

理解单个蛋白质如何影响复杂生物系统的活性仍然是一个重大挑战，因为大多数药物会影响大量细胞，且其效果往往是可逆的。在这里，我们介绍了一种名为AL-701的光激活小分子，它在双光子照射后能与天然NMDA受体形成不可逆的共价键，从而实现受体功能的局部和持久抑制。我们在培养的神经元以及斑马鱼体内展示了这种抑制作用。在斑马鱼的尾脑区域进行局部受体抑制后，惊吓反应的习得发生了持久的变化。这些发现证明了在体内以微米级空间精度控制内源性蛋白质功能的概念。通过结合药理学的分子选择性和光学定位技术，这一策略扩展了化学生物学工具箱，无需基因修饰即可研究天然蛋白质如何调节神经回路和行为。更广泛地说，这一平台为开发用于在复杂组织中精确和持久控制生物靶点的光激活共价配体提供了基础。

亮点

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AL-701是一种可光交联的NMDA受体拮抗剂

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细胞培养实验证明了其局部抑制作用

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它可以以单细胞精度不可逆地靶向内源性NMDA受体

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在斑马鱼中，局部NMDA阻断可选择性改变惊吓反应的习得

总结

神经活动的时空控制主要依赖于基因定义的细胞群体，这限制了在完整回路中研究天然生物分子的能力。因此，需要具有高空间精度的药理学方法来保护生理网络结构。在这里，我们展示了通过双光子分子“纹身”（顺序局部光交联）实现神经调节的方法。我们引入了AL-701，这是一种经过芳基叠氮化物修饰的光反应性NMDA受体拮抗剂，它在双光子激光照射下可与受体共价结合。在斑马鱼幼体中，分子“纹身”技术在尾脑的一个亚区域内实现了NMDA受体的局部抑制，该区域调节听觉惊吓反射。这种局部抑制导致了NMDA受体依赖性的习得的持久抑制，表明区域性的受体功能调控能够改变行为。我们的结果证明了在脊椎动物神经系统中进行局部光交联的概念，并将分子“纹身”技术确立为一种强大的化学生物学工具，可用于回路调节和体内行为的光学控制。

图形摘要