摘要
准确的蛋白质功能预测（PFP）对于理解生物系统至关重要。然而，基于结构的图神经网络通常依赖于固定距离的接触图，这可能无法充分捕获连续的、多尺度的空间拓扑结构；同时，基因本体（GO）标签的长尾分布可能导致预测偏向于频繁出现的功能。我们提出了DHST，一种深度混合结构-拓扑框架，该框架整合了预训练蛋白质语言模型中的序列语义信息以及由残差图卷积网络学习的局部结构信息。DHST进一步引入了位点特异性持续同调以编码多尺度拓扑不变量，并采用拓扑引导的残基级门控融合模块，利用局部拓扑嵌入来调制结构-语义表示。融合后的残基特征通过双路径池化进行聚合，并使用加权二元交叉熵损失来缓解标签不平衡带来的不利影响。在PDB数据集上，DHST在分子功能（MF）、生物过程（BP）和细胞成分（CC）上的精确率-召回率曲线下面积（AUPR）得分分别为0.779、0.481和0.557；在AF2数据集上，相应的得分分别为0.729、0.390和0.459。该模型对低同源蛋白也表现出稳健的泛化能力，并在不同功能特异性的GO条目中保持了强大的预测性能。消融实验结果支持了主要组成部分的贡献。
