《Applied Sciences》：From Nano-Enabled Multimodal Biosensing to Health Digital Twins: A Scoping Review and Evidence-Gated Roadmap
纳米材料（nanomaterials）、可穿戴生物传感器（wearable biosensors）、多模态采集（multimodal acquisition）和人工智能（artificial intelligence, AI）的快速进步使得日益集成的健康监测系统成为可能，然而这些系统向健康数字孪生（health digital twins）的进展仍不明确。研究人员开展了一项协议驱动的范围综述（protocol-driven scoping review），针对结合纳米赋能多分析物或多模态传感（nano-enabled multianalyte or multimodal sensing）、AI支持的分析（AI-supported analysis）和健康应用的原始研究。在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science Core Collection和IEEE Xplore中进行了检索，出版截止日期（publication cutoff）为2026年7月10日；平台执行（platform execution）于2026年7月13日完成。两名审稿人独立筛选了528条唯一记录，并评估了20篇全文报告。一份79项图表形式（79-item charting form）经过共同验证，用于12项纳入研究。9项研究报告了参考方法或基质相关分析验证（reference-method or matrix-relevant analytical validation），9项包含了人体样本或体表证据（human-sample or on-body evidence），6项获取了纵向或连续数据（longitudinal or continuous data）。根据作者提出的、语料库特定功能分类（author-proposed, corpus-specific functional classification），6个系统为L0，5个为L1，1个为L2；12项中无一满足L3或L4功能标准。没有纳入研究结合了动态个体状态同化（dynamic individual-state assimilation）与前瞻性预测或模拟（prospective prediction or simulation），也没有研究报告外部站点验证（external-site validation）或正式预测不确定性量化（formal predictive uncertainty quantification）。由于纳入标准要求纳米赋能（nano-enablement）、多分析物或通道（multiple analytes or channels）、AI集成（AI integration）以及选定临床领域（selected clinical domains），这些发现不能估计健康数字孪生在更广泛文献中的普遍性或成熟度（prevalence or maturity）。进展需要纵向多模态数据（longitudinal multimodal data）、验证的状态更新（validated state updating）、外部泛化（external generalization）、置信感知AI（confidence-aware AI）以及对受控反馈（governed feedback）的前瞻性评估。
1. 引言（Introduction）
纳米赋能生物传感器（nano-enabled biosensors）正从孤立换能器向集成传感系统演进，其中柔性基底、微流控采样、多重分析、生理信号、无线接口和机器学习模型共存。纳米尺度组件可增加界面面积、改变光学或电化学传递函数、支持低体积信号生成并促进多重功能化。这些优势仅在选择性、基质效应、校准、表面稳定性、生物污染、漂移和器件间变异性在预期使用间隔内得到表征时才具有临床意义。神经-心脏代谢状态加剧了这一需求，因为分子、电生理、自主神经和行为信号在相互作用的器官和时间尺度上演变，单一分析物或孤立时间点通常不足。近期关于可穿戴心血管监测中人工智能的综述围绕传感器设计、校准、信号处理、模式识别和疾病管理组织领域，而健康数字孪生的综述则强调个性化表征、时间更新、预测、模拟和双向交换。两者共同确立了材料机遇和计算目的地，但留下了一个中间证据问题：哪些纳米赋能系统已从多重测量进展到同步融合、个体状态更新、校准预测和受控行动？多重分析物不等同于跨模态融合，连续监测本身并不建立更新的个体状态模型。静态分类器识别当前输入中的模式。在本综述的功能分类中，一个操作孪生必须将新观测同化到个体状态中，并支持前瞻性预测或模拟。可解释性、校准、预测不确定性、参与者独立性和外部验证解决了这些功能是否能在前瞻性使用中被解释和信任的独立问题。本范围综述描绘了在神经、应激相关、心血管、代谢和肾脏应用中整合人工智能的纳米赋能多模态和多分析物传感架构。它检查了哪些材料、生物流体、生理信号和器件格式被组合；整合是代表模态内多重测量还是跨模态融合；以及分析验证、数据划分、可解释性、校准和不确定性如何报告；更新个体模型的哪些功能已被展示。纳入标准有意结合了纳米赋能、多分析物或通道、AI集成和预设临床范围。由此产生的12项研究语料库因而映射了这一特定交叉点的汇聚，而非多模态数字健康系统整体的普遍性或成熟度。与以材料、器件、疾病或AI方法为中心的综述不同，本综述将纳米赋能传感接口与时间个体化和可信度证据联系起来。作者提出的L0–L4功能分类，基于共享的数字孪生功能，区分了静态传感或推理（L0）、纵向采集（L1）、受试者特定适应（L2）、动态个体状态同化加前瞻性预测或模拟（L3）以及双向推荐或闭环使用（L4）。可信度证据使用校准、可解释性、验证和前瞻性评估文献单独评估。该分类仅应用于12项研究语料库，且在本综述之外使用前需进行前瞻性验证。
术语与操作定义（Terminology and Operational Definitions）
纳米赋能生物传感器（nano-enabled biosensor）：包含可识别的纳米材料、纳米结构或纳米尺度功能组件，直接贡献于识别、信号生成或换能的生物传感器或换能器。传感维度（sensing dimensionality）：平台获取的分析物、通道和信号模态的数量和多样性。模态内多重测量与跨模态整合相区分。时间个体化（temporal individualization）：同步测量随时间累积并用于更新个体特定计算状态的程度。可解释人工智能（explainable artificial intelligence, XAI）：本身可解释的模型，或由连接其输出与输入特征的局部或全局解释支持的模型。不确定性量化（uncertainty quantification）：对预测置信度的估计、校准或传播，包括认知不确定性和偶然不确定性以及分布偏移下的行为。健康数字孪生（health digital twin）：同化时间更新观测并支持前瞻性预测或模拟的个性化计算表示。在本综述中，L3标志着最小功能孪生阈值。可解释性、校准、不确定性量化、参与者独立评估和外部验证作为可信度证据单独评估；它们限定置信度和转化准备度，但不定义功能级别。L0–L4功能能力分类：作者提出的、语料库特定的描述性视角，用于报告每项研究的数字孪生功能。功能级别累积用于分类，但不排名系统整体成熟度、临床质量、监管准备度或可信度。分析有效性、外部泛化、可解释性、校准和预测不确定性在正交可信度画像中报告。该分类不是经过验证的成熟度、监管或技术准备度量表。
2. 材料与方法（Materials and Methods）
2.1 协议与报告框架（Protocol and Reporting Framework）
本范围综述按照JBI指南进行，并根据PRISMA-ScR、PRISMA 2020适用条目和PRISMA-S报告；检索策略经过PRESS指导的内部技术审查。协议于2026年7月10日在最终数据库检索完成前定稿、内部版本化并由项目负责人批准。它未进行前瞻性注册或公开发布，且无注册号。原始日期协议和修正时间线在补充文件S1中提供。任何后续存储库发布均被标识为回顾性，且不描述为预注册。存档的检索翻译、筛选记录和修正日志区分了协议定义决策与后续分析发展。缺失前瞻性公开时间戳仍是一个局限性。
2.2 综述问题与PCC框架（Review Questions and PCC Framework）
在人群-概念-上下文框架中，人群包括人类健康应用；概念包括纳米赋能多模态或多分析物传感与相关AI集成；上下文包括神经、应激相关、心血管、代谢、肾脏或混合神经心脏代谢环境。在满足技术门控时，实验室、护理点、可穿戴、家庭监测、远程医疗和早期临床环境均符合条件。领域分配对于混合系统并非互斥。表1将每个PCC元素与其操作纳入边界和主要排除标准联系起来。
2.3 纳入标准（Eligibility Criteria）
合格报告为英文或西班牙语的原始研究，无更低出版日期限制，出版截止日期为2026年7月10日。每项研究必须报告：一个可识别的纳米赋能传感元件（因为本综述专门检查纳米尺度在微型化、界面信号生成和多重化方面的优势是否转化为集成架构），至少两种不同的分析物、通道或信号类型，以及一个与传感工作流相关的AI、机器学习或神经形态推理方法。跨模态多模态与模态内多分析物或多通道测量分别编码。当预设使能能力存在时，数字孪生不必被明确声称。综述、观点、不可重现概念、无纳米赋能的研究、临床范围外的研究以及纳入工作的二次版本被排除。每个报告级排除分配一个主要原因。
2.4 信息来源（Information Sources）
资格限于2026年7月10日或之前发布的报告。检索于2026年7月10日在PubMed/MEDLINE、7月12日在Scopus、7月13日在Web of Science Core Collection和IEEE Xplore执行。2026年7月10日之后发布的记录无论平台执行日期如何均不合格。四个来源分别产生226、323、74和68条记录，提供了互补的生物医学、多学科和工程覆盖。Embase策略已准备但未执行，因为机构访问不可用且Emtree映射无法验证。没有Embase记录或计数归因于本综述。计划了向后和向前引用检查但未完成；没有记录或纳入归因于该互补方法。偏差和完整执行记录在补充文件S1中记录。
2.5 检索策略（Search Strategy）
在检索策略开发过程中，根据JBI指南和PRISMA-S报告原则进行，并受PRESS指导，预先指定了5篇主要哨兵文章用于敏感性检查。最终PubMed Family 2策略检索到了所有5篇。哨兵集仅用于评估检索开发过程中的检索率；它不构成证据样本，不定义或修改纳入标准，也不建立检索穷尽性。补充文件S1记录了此聚合结果，并提供了完整检索策略、执行日期、平台字段、筛选器和记录计数。由于保留记录未保存项目级哨兵身份、选择日期或结构映射，这些细节未进行回顾性重建。
2.6 选择过程（Selection Process）
记录通过精确归一化DOI、精确PMID和精确归一化标题进行归一化和去重，当标识符不矛盾且出版年份在一年内兼容时。潜在模糊匹配需要手动确认；在自动去重后，无匹配达到预设候选阈值。分层50记录试点（4条Family 1记录和46条仅Family-2记录）产生48次一致，观察一致率为0.96，Cohen's kappa为0.697。试点用于评估资格规则的解释，并非研究选择的替代。随后，两名审稿人独立筛选所有528条唯一记录，分歧通过基于协议的共识解决。观察一致率和kappa被报告，无需为系数分配定性标签。20篇报告进入报告级资格评估。在共识前，包括、排除和不确定决策的精确一致率为18/20（0.90），kappa = 0.805。排除与不排除的二元一致率为19/20，kappa = 0.773。两个分歧通过联合基于协议审查解决。一个Au-Ag纳米线平台在确认集成FlexoSERS和ECG/EMG采集后被纳入，而一个伤口渗出液平台因其临床领域超出预设范围而被排除。无未解决案例。
2.7 数据提取（Data Charting）
一份结构化的79项提取表经过试点并应用于每项纳入研究。它捕获了书目和临床特征；生物流体和信号；纳米材料、架构、生物受体和换能；器件格式和采样；分析性能和比较器；以及多模态整合。额外字段涵盖AI任务、算法、数据划分、性能指标、校准、鲁棒性和外部验证；可解释性和不确定性；数字孪生功能；技术准备度；以及互操作性、安全性、隐私、公平性、法规和转移。本综述映射了架构、报告能力和证据覆盖；比较干预效果超出其范围。每份完成的表格在定稿前与相应全文报告核对。不明确或缺失信息记录为“未报告”。所有12项纳入研究的全文报告均可获取，其相关补充文件在可访问时被查阅。最终矩阵包含948个文档化字段（79×12），均由两名审稿人确认。缺失信息保留为“未报告”或“不适用”，而非解释为缺失证据。变量随后组织为传感维度、时间个体化和证据可信度。
2.8 关键评估（Critical Appraisal）
关键评估用于调节置信度，并不决定资格。根据研究设计选择评估方法，不合并为一个单一分数。工程原型使用原型成熟度或证据矩阵检查。JBI诊断准确性项目仅用于适用的诊断设计，PROBAST+AI用于预测模型偏倚风险和适用性担忧。TRIPOD+AI和DECIDE-AI分别作为报告和早期评估指南使用，而非偏倚风险工具。当多个视角相关时，每个保留其原始目的。最重大的设计或适用性担忧作为叙述性置信度限定符报告，而非算术复合。两名审稿人确认了12项研究级评估。补充文件S2中的关键评估工作表报告了主导设计、适用工具或指南、全局判断和决定性担忧。这些判断限制了关于泛化和临床性能的声明，但不决定资格、架构分层或功能级别。
2.9 证据门控L0–L4分类（Evidence-Gated L0–L4 Classification）
研究沿两个独立维度组织：架构分层和功能级别。架构分层描述系统类型。分层A表示满足最小功能孪生阈值（L3或更高）的集成架构；分层B表示低于该阈值的跨模态或纵向使能架构；分层C表示合格的静态多分析物或多通道AI平台。分层C是在提取过程中通过文档化修正添加的，在最终分层和功能分配之前，因为初始A/B结构未保留信息丰富的静态系统。该修正未改变资格或纳入语料库。分层和功能级别分别编码。功能能力使用作者提出的、语料库特定的L0–L4分类编码。从参考文献[4,5,6,7]抽象出的共享健康数字孪生功能为：个性化表示、时间更新或数据同化、前瞻性预测或模拟以及双向使用。L0表示静态传感或推理模块；L1添加纵向采集而不更新个体表示；L2添加受试者特定适应或定期更新，而无完整动态状态同化和预测循环；L3要求动态个体状态同化加前瞻性预测或模拟；L4添加双向推荐或闭环行动。可解释性、校准、预测不确定性、参与者独立性和外部验证作为可信度证据单独记录，并参考文献[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]，且不决定功能级别。两名审稿人对照全文和提取矩阵检查最终架构和功能分配，并通过共识确认。分配不是作为两组前瞻性独立分数生成，初始分类分歧未被计数，未计算正式评估者间一致性。回顾性重新评分未用作前瞻性独立性的替代。因此，该分类是本语料库的透明综合透镜，而非经过验证的临床、监管、成熟度或技术准备度量表。表1，健康数字孪生行：个性化表示同化时间更新观测并支持前瞻性预测或模拟；L3是最小功能孪生阈值。可解释性、校准/不确定性量化（UQ）、参与者独立性和外部验证作为可信度证据单独报告。应用修订功能定义产生相同分布：6个L0系统，5个L1系统，1个L2系统，无L3–L4系统。无研究跨越功能孪生边界，因为无研究结合动态个体状态同化与前瞻性预测或模拟。将五个级别折叠为静态组件（L0）、使能架构（L1–L2）和功能孪生（L3–L4）分别产生6、6和0项研究。因此，核心语料库受限发现不变，而L0–L2之间的更细区分仍依赖于定义。此内部敏感性检查不验证该分类用于本语料库之外的使用。
2.10 可解释性和不确定性的操作编码（Operational Coding of Explainability and Uncertainty）
可解释性在三个不同级别编码。显式或基于设计的可解释性要求要么（i）透明决策规则或固有可解释模型组件，要么（ii）可直接链接到模型预测的事后归因方法（例如，SHAP、注意力图或特征重要性输出）。有限可检查性指改善对数据或模型结构理解而不解释个体预测的方法，包括机制性传感器解释、降维、聚类、特征选择或可视化。未报告其中任何一种的研究编码为无正式XAI。校准和预测不确定性被视为不同的提取域。校准要求对预测概率（或置信度分数）与观测结果之间的一致性进行显式评估。不确定性量化（UQ）要求对预测级不确定性进行显式估计或传播。仅存在概率输出、置信度分数或使用贝叶斯模型，在缺乏正式不确定性分析时不被视为充分。诸如传感器重复性、分析方差、非预测性测量的置信区间、交叉验证离散度、准确度指标和未校准类概率等度量未被重新分类为预测性UQ。缺失信息编码为未报告，且不解释为未执行分析的证据。
2.11 综合方法（Synthesis Methods）
研究人员进行了描述性、主题性和架构性综合。结果按临床领域、架构分层和功能级别分组，其中分层C与分层B分开报告。证据跨传感维度、功能能力和可信度进行总结。术语“维度-动态性差距”在提取后引入作为叙述性描述符，用于描述扩展分析物或模态丰富度而无动态个体状态更新的架构。它未改变资格、纳入语料库、架构分层、提取数据或L0–L4分配。补充文件S1报告了协议、检索、架构、解释性和功能规则决策的时间线和效果。证据覆盖图总结了描述性语料库计数，而有序交接和A–E路线图是受语料库和上下文文献启发的解释性综合。未预先指定或计算干预效应度量，未进行统计荟萃分析。因此，因缺失结局结果导致的报告偏倚和结局级确定性分级的正式评估不适用。对描述性综合的置信度反而通过第2.8节所述的研究级关键评估进行调节，而主要结论的稳健性通过第4.8节报告的定性敏感性评估进行检查。在初步证据综合冻结后，于2026年7月13日从22篇综述文章、额外期刊基准以及针对性引用和元数据检查中组装了一个目标上下文层。其目的是支持机制级解释、定位贡献相对于先前综述，并将主要语料库与验证、XAI、不确定性和数字孪生要求联系起来。CrossRef记录用于验证标题、作者、出版数据和DOI解析。上下文来源不作为合格主要研究筛选，不分配分层或L0–L4级别，且不改变PRISMA计数；其作用是解释性而非证据性。
3. 结果（Results）
3.1 研究选择（Study Selection）
检索识别出691条数据库记录。无注册库或其他识别来源贡献记录，无记录因自动化或除去重外的原因被移除。去除163个重复实例后，528条唯一记录被筛选，508条在标题/摘要级被排除。所有20篇寻求获取的报告均被获取并评估资格，使用本地保存的全文文件或足以裁定资格的官方出版商/索引来源。8篇报告被排除：6篇缺少合格纳米赋能传感组件，1篇临床领域超出综述范围，1篇使用概念性或其他不合格设计。12项研究（由12篇报告代表）被纳入最终综合（图1）。
3.2 研究特征（Study Characteristics）
12项研究发表于2024年至2026年，涵盖柔性可穿戴设备、微流控贴片、传感器阵列、SERS平台、纺织品和集成电化学/比色系统。应用集中在代谢或肾脏传感，较小贡献来自神经、应激、心血管和神经肌肉领域；混合系统的领域非互斥。表2将每个平台的传感维度和时间行为引导至其验证、可解释性、不确定性报告、证据分层和L0–L4级别。图2将纳米赋能平台系列与采集和时间对齐、报告模型输出以及操作健康数字孪生的前瞻性功能联系起来。纳入报告中的资金披露在存在时被注意到，但报告不一致，且未用于确定资格、关键评估判断、证据分层或L0–L4分类；因此，未对研究资金做出比较性推断。
3.3 纳米生物传感架构（Nanobiosensing Architectures）
语料库使用了异质纳米尺度机制而非主导材料平台。Au-Ag纳米线、Ag纳米岛、Au@碳点纸、Ag装饰丝绸和3D Ag@PCL-CHT纤维增强光学场用于表面增强拉曼散射（SERS）或纳米等离子体读数；激光诱导石墨烯/金纳米颗粒（AuNP）界面、MXene、导电聚合物、纳米颗粒、纳米管和CuS/聚多巴胺@MXene实现电化学、压阻或印刷神经形态功能；金属有机框架（MOF）纳米酶和混合价态铈MOF提供催化/比色阵列。参考文献[39]添加了一条独特的无酶路线，其中计算选择的冠醚和四内酰胺宿主与Br2-cNDI、AuNP、试卤灵和壳聚糖/Ag报告子偶联，用于Ca
2+、K
+、尿酸和葡萄糖的正交光学识别。纺织品和微流控架构进一步将分子传感与生物力学、温度、心电图（ECG）、肌电图（EMG）、脉搏和皮肤电导耦合。因此，相关比较不仅是材料新颖性，而是从识别和采样经过换能、校准、同步、融合和状态估计的完整传递函数。汗液是最常见基质，单独或与生理信号结合；其他来源包括尿液、血清或脑脊液样本、食物基质和实验室溶液。分析声明因基质、目标物、参考方法、单位、动态范围和验证设计不同而不可直接比较。参考方法一致或基质相关分析验证在9项研究中记录。重复运行、批次或稳定性证据在9项研究中记录。对于参考文献[39]，报告证据包括DFT和ITC支持的受体选择、抗干扰测试、三重复校准、60分钟光学稳定性以及跨光照条件和智能手机型号的稳健性。支持证据包括商业方法一致、Bland-Altman分析、真实生物流体或人工汗液测试、点级和批次级SERS精度、微流控传输、机械循环和30天储存评估。然而，报告仍不够一致，无法进行选择性、基质回收、响应/恢复时间、漂移、污染、器件间精度和纵向校准的定量合并。平台、采集和模型输出背景在图2中总结，表2呈现了研究级分析和转化证据。
3.4 多模态采集与融合（Multimodal Acquisition and Fusion）
传感维度通过三种模式出现。首先，模态内多重测量在光学或电化学阵列中组合不同分析物。这些平台保留为分层C，但不被视为跨模态融合的证据。其次，混合传感结合分子和生理信号，例如皮质醇与ECG、GSR、脉搏和温度，或SERS与ECG/EMG。第三，集成可穿戴设备在纺织品和微流控平台内组合电化学、比色、热、环境和生物力学通道。融合范围从特征拼接和基于注意力的中间融合到循环网络、基于规则的神经形态推理和分析物特定模型集成。全文验证显示，Zhu等人[37]通过透明CKD风险规则耦合1D-CNN和MLP预测，而Mariappan等人[38]使用三个并行ANN模型生成集成生物标志物报告。参考文献[39]测量了四个光学分析物通道，并使用归一化RGB向量进行分析物特定浓度分类，而其热化学模块生成汗液而非额外患者信号。参考文献[41]对SERS光谱应用PCA-LDA；参考文献[42]使用RBF-SVM进行动作识别，而分子光谱保持分离；参考文献[43]对比色pH、温度和UV通道应用CNN-LSTM，而电化学生物标志物并行分析。这些方法增加了信息整合，但通常止步于同步跨模态状态估计。
3.5 人工智能、可解释AI与不确定性（Artificial Intelligence, XAI, and Uncertainty）
AI任务包括分类、回归、生物标志物解码、多模态状态
