膝骨关节炎中的神经炎症伴有 S1 皮层膝部表征的功能重组

《Brain, Behavior, and Immunity》：Neuroinflammation in knee osteoarthritis is accompanied by functional reorganization of the S1 cortical knee representation

　　

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  KOA 患者与 HC 相比，左侧和右侧膝部 S1 躯体拓扑表征（S1_膝）的 PET 信号更高。
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  KOA 患者存在背腹向皮层距离的半球不对称性，而 HC 中未见此现象。
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  在 KOA 患者中，背腹向皮层距离与右侧 S1_膝 的平均 PET 信号呈正相关，并与左侧 S1_膝 的广泛性疼痛测量值呈正相关。
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  组内皮层距离变异性与右侧 S1_膝 的关节僵硬程度呈负相关。
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  KOA 患者膝部表征的皮层重组与神经炎症相关。

引言

膝骨关节炎（KOA）是一种常见的关节炎形式，其特征是关节功能和结构的逐渐恶化（Tang et al., 2025），导致慢性疼痛。尽管膝关节的功能和结构改变有所贡献，但针对关节的药物治疗往往缓解效果不足（Geng et al., 2023），且疼痛严重程度与影像学检查结果经常对应不佳。这些观察表明，除了关节病理之外，其他机制可能也参与了 KOA 疼痛的发生。

事实上，KOA 疼痛被认为源于外周（如关节）和中央（大脑、脊髓）机制的复杂相互作用（Schaible, 2012）。研究已识别出中枢神经系统（CNS）的各种改变，包括大脑的功能和结构变化（例如，Guo et al., 2021, Salazar-Méndez et al., 2023），以及最近的神经炎症过程（Alshelh et al., 2025）。关于前者，在 KOA 中观察到的膝关节功能和结构的改变，可能反映了大脑初级躯体感觉皮层（S1）中膝部表征的功能和结构重组。这一解释基于 Penfield 对 S1 皮层身体躯体拓扑图谱的经典描述，其中不同的身体区域沿 S1 的背腹轴表征，包括膝部，其表征位于距状沟内侧部分延伸至旁中央小叶（Penfield and Boldrey, 1937）。已描述不同慢性疼痛状况下的 S1 躯体拓扑改变，包括腕管综合征（例如，Napadow et al., 2006, Napadow et al., 2007, Dhond et al., 2012, Maeda et al., 2017）、复杂性区域疼痛综合征（Maih?fner et al., 2003, Maih?fner et al., 2004）和慢性腰痛（Flor et al., 1997）。为了映射 S1 的躯体拓扑组织，最常用的是功能磁共振成像（fMRI）（Sanchez-Panchuelo et al., 2010, Janko et al., 2022），这提供了关于慢性疼痛等疾病中外周感觉改变引起的神经可塑性变化的重要见解。S1 重组可能通过多种机制发展，例如去抑制，通过解除抑制控制，进而揭示沉默的皮层内连接（Li et al., 2014, Nordmark and Johansson, 2020, Nordmark and Johansson, 2020），或者可能通过小胶质细胞介导的神经可塑性，反应性小胶质细胞影响突触重塑（Clark et al., 2015, Hiraga et al., 2022）。综合综述强调，胶质细胞驱动的炎症级联反应可驱动长期的突触或环路水平变化，突显神经可塑性（Ji et al., 2018, Donnelly et al., 2020）。然而，疼痛相关神经可塑性的神经炎症基础在人类中尚未得到充分探索。正电子发射断层扫描（PET）可用于评估人脑神经炎症。这可以通过成像 18 kDa 转位蛋白（TSPO）来捕获，这是一种推测的胶质/免疫细胞密度标记物，我们的团队曾使用它来记录各种慢性疼痛条件个体的大脑和/或脊髓炎症（Loggia, 2024），包括 KOA（Alshelh et al., 2025）。总体而言，这一系列文献表明神经炎症可以在慢性疼痛中检测到，为开发针对疼痛的靶向（神经）免疫疗法铺平了道路。然而，尽管显示慢性疼痛中存在神经炎症的证据不断增加，但其功能意义仍知之甚少，包括它如何与皮层重组相关联。

在本研究中，我们利用集成（即同步）PET/磁共振（MR）成像技术来评估 KOA 背景下的这个问题。具体而言，我们在此表征了 KOA 和健康个体之间膝部 S1 躯体拓扑表征（S1_膝）的差异，并探索了 fMRI 衍生的表面距离指标与 TSPO PET 信号和 KOA 症状负担临床指标之间的关联。

章节摘要

参与者

研究队列最初共包括 49 名 KOA 和 20 名健康对照组（HC）参与者，均有 MR 数据可用。经过质量控制（参见第 2.3 节），最终队列包括 22 名 KOA（平均年龄 66.0 ± 9.9，13 名男性）和 20 名 HC（平均年龄 51.9 ± 14.5，10 名男性）。在 22 名 KOA 中，12 人计划在右膝接受全膝关节置换术，9 人在左膝，1 人双侧。本研究是一个更大的 KOA 相关项目的一部分，该项目此前曾

统计分析

分析使用 R（版本 4.4.2）进行，并使用 R 创建绘图。报告的 p 值的统计显著性设定为 p < 0.05。我们首先通过 Student's t-test 测试了年龄的潜在组别（KOA, HC）差异。鉴于，如前所述，组间年龄存在差异（见表 1），年龄作为协变量纳入以下报告的所有组间比较中。在后续所有分析中，排除了一名 KOA 患者右膝数据集，原因是 fMRI 数据质量较差

结果

各组（KOA, HC）的人口统计学数据和 KOA 的临床参数报告于表 1。

讨论

本研究调查了膝骨关节炎（KOA）患者与健康对照组（HC）相比，膝部特异性皮层重组，并检查了这种皮层重塑如何与 KOA 中的神经炎症和临床指标相关联。

我们使用两个互补的 fMRI 衍生表面距离指标评估了皮层组织：背腹向距离和组相似性指数。背腹向距离捕获了沿后中央回背腹轴，最强

结论

总之，本研究提供了证据，表明 KOA 患者膝部表征（S1_膝）的 S1 皮层重组存在半球不对称性，而 HC 中未见此现象，这是通过背腹向距离指标评估的，该指标旨在捕获 fMRI 期间对膝盖进行电刺激时激活顶点沿 S1 背腹轴的定位。背腹向距离与左侧 S1_膝 的广泛性疼痛测量值呈正相关，并与平均 TSPO

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Silvia Fanton: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原始草稿，可视化，方法论，调查，形式分析，数据整理。 Minhae Kim: 写作 – 审查与编辑，数据整理。 Zeynab Alshelh: 方法论，调查，数据整理。 Ludovica Brusaferri: 写作 – 审查与编辑，方法论，数据整理。 Erin J. Morrissey: 写作 – 审查与编辑，数据整理。 Angel Torrado-Carvajal: 数据整理。 Grace Grmek: 数据整理。 Courtney Chane: 数据整理。

利益冲突声明

作者声明以下财务利益/个人关系，可被视为潜在的利益冲突：作者声明以下财务利益/个人关系，可被视为潜在的利益冲突：Vitaly Napadow 是 Cala Health（一家开发生物电子药物可穿戴神经调节疗法的公司）的付费顾问。Napadow 医生的利益已接受 Spaulding 康复医院的审查和管理

致谢

我们感谢 Atreyi Saha、Yang Lin 和 Paulina Knight 在招募患者、获取数据以及提供后勤支持方面的协助；感谢 Grae Arabasz、Regan Butterfield 和 Shirley Hsu 以及 A.A. Martinos 放射化学团队生产和管理放射配体；感谢 Phil Lee 博士提供的有益评论。本项目得到了 1R01NS094306-01A1 (归 M.L.L.)、W81XWH2211003 (归 M.L.L)、, R01-AR079110 (M.L.L. 和 V.N.) 以及来自 骨科研究与

Silvia Fanton|Minhae Kim|Zeynab Alshelh|Ludovica Brusaferri|Erin J. Morrissey|Angel Torrado-Carvajal|Grace Grmek|Courtney Chane|Margaret A. Wargo|Jennifer Murphy|Robert R. Edwards|Nikos Efthimiou|Mehrbod Mohammadian|Ekim Luo|Vitaly Napadow|Marco L. Loggia