基于临床伪标签的弱监督MRI阿尔茨海默病分类

《NeuroSci》：Weakly Supervised MRI-Based Classification of Alzheimer’s Disease Using Clinical Pseudo-Labels

　　

阿尔茨海默病（AD）分类从结构磁共振成像（MRI）中可能受益于弱监督，该弱监督使用具有临床意义但不完美的监督信号。研究人员评估了一个弱监督框架，其中，一个在年龄、性别和简易精神状态检查（MMSE）评分上训练的多层感知机（MLP）生成了临床伪标签，以初始化一个基于补丁的全卷积网络（FCN）。对于260名阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）训练参与者，随后的优化将前一个MRI模型概率的80%与参与者真实诊断标签的20%相结合。这种设计保留了主要的伪标签/自训练成分，同时使用部分诊断指导来稳定优化。FCN生成了全脑概率图，选择的体素概率由第二个MLP分类。该框架使用ADNI（n=417）开发。仅使用ADNI验证数据，选择了迭代3和分类阈值0.5，然后不变地应用于保留的ADNI测试集和外部AIBL（n=182）、FHS（n=102）和NACC（n=265）队列。所选模型在ADNI中实现了F1分数0.853，在AIBL中为0.707，在FHS中为0.765，在NACC中为0.807。这些结果支持了基于临床伪标签的弱监督用于MRI分类的可行性和跨队列可转移性。该框架并非旨在无标签；而是提供了一种透明的策略，在训练过程中将不完美的临床伪标签与部分加权的诊断指导相结合。

该论文发表在《NeuroSci》。阿尔茨海默病（AD，一种进行性神经退行性疾病）是痴呆的最常见原因，其特征为认知功能下降和神经变性。脑脊液生物标志物和淀粉样蛋白或tau蛋白正电子发射断层扫描（PET）可改善生物学表征，但其成本、可及性和侵入性限制了常规应用。结构磁共振成像（MRI，一种无创脑成像技术）广泛可用，能揭示内侧颞叶和顶叶萎缩等模式，但这些发现不足以建立仅基于影像的诊断。因此，AD评估仍依赖于临床评估、认知测试和影像的整合。深度学习能从神经影像数据中自动提取疾病相关特征，但大多数MRI分类器使用直接受试者级诊断标签训练，而弱监督学习则利用不完美、部分、不精确或有噪声的监督信号。现有研究在跨队列泛化性和标签使用透明度方面存在不足，尤其是如何将临床信息有效整合进MRI模型训练中，同时避免过度依赖理想化标签。为此，研究人员开展了本研究，旨在评估一种弱监督框架，该框架利用临床生成的伪标签初始化MRI模型，并通过部分加权的诊断指导进行迭代优化，以提高跨队列分类性能。

研究人员使用来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI，n=417）的受试者进行模型开发，并保留澳大利亚影像、生物标志物与生活方式旗舰老龄化研究（AIBL，n=182）、弗雷明汉心脏研究（FHS，n=102）和国立阿尔茨海默病协调中心（NACC，n=265）作为外部验证队列。主要关键方法包括：首先，训练一个临床多层感知机（MLP，一种前馈神经网络）基于年龄、性别和简易精神状态检查（MMSE）评分生成初始临床伪标签；其次，使用该伪标签训练一个基于补丁的全卷积网络（FCN，一种可输出体素级概率图的深度学习架构），对MRI体积进行特征学习；然后，在迭代优化阶段，对于ADNI训练集中260名受试者，每次优化将前一个MRI模型概率（占80%）与受试者真实诊断标签（占20%）结合形成新的复合目标，以保持弱监督性质并稳定训练；最后，FCN生成全脑疾病概率图，从中选择1000个最高平均概率的体素位置，由第二个MLP进行受试者级二分类（AD vs. 正常认知，NC）。所有特征选择、模型选择和阈值调整仅基于ADNI验证数据，外部队列标签仅用于最终评估，避免数据泄露。

研究结果部分：
**3.1 数据集与队列特征**：研究纳入ADNI、AIBL、FHS和NACC四个队列，使用各队列提供的临床诊断标签（AD vs. NC），未进行重新裁定。ADNI按5:1:1比例分为训练（n=300）、验证（n=60）和内部测试（n=57）子集，排除MMSE缺失的受试者。
**3.2 主要评估与指标**：性能在五次优化迭代后记录，依据ADNI验证数据选择迭代3（最高验证F1分数）、最低验证损失检查点及阈值0.5，锁定后不变地应用于所有测试队列。
**3.3 分类性能**：迭代3在ADNI测试集上达到灵敏度0.889、特异性0.841、F1分数0.853、马修斯相关系数（MCC）0.726；在外部队列中，NACC获得F1=0.807，FHS获得F1=0.765，AIBL获得F1=0.707。性能在五次迭代间保持稳定，ADNI F1范围0.827–0.853，外部队列F1范围0.657–0.821。接收者操作特征曲线下面积（ROC AUC）在ADNI测试集为0.808，精确率-召回率曲线下面积（PR AUC）为0.767。这些结果证实，尽管队列间患病率差异显著，锁定模型仍能维持跨队列的平衡性能，无需重训练或阈值调整。

讨论部分总结：该研究证明了弱监督MRI分类策略的可行性，即通过临床伪标签初始化影像模型，再以部分加权诊断信息锚定迭代自训练。影像主干（基于补丁的FCN和空间MLP）改编自Qiu等（2015）的工作，方法学贡献在于监督结构设计：将临床变量转化为伪标签，保持模型概率占主导（80%），并以20%诊断锚点约束优化。结果支持跨队列可转移性，但存在局限性：任务限于二分类（AD vs. NC），未包括轻度认知障碍（MCI）或不典型表现；部分外部队列AD病例较少；未进行完整校准分析、决策曲线分析和详细错误分层。未来研究应纳入匹配的监督基线、校准分析、亚组分析和前瞻性评估。
结论部分翻译：这一回顾性概念验证支持了基于临床伪标签的弱监督MRI分类在队列定义AD和NC组中的可行性。该框架结合了不完美的临床伪标签初始化和迭代自训练，其中模型生成概率贡献80%，诊断标签贡献20%锚点。仅使用ADNI验证数据，选定迭代3和阈值0.5，不变地应用于ADNI测试集和三个外部队列，分别在ADNI、AIBL、FHS和NACC获得F1分数0.853、0.707、0.765和0.807。这些发现表明，临床衍生的监督信息可转移至基于MRI的分类器，在异质性队列中保持有用性能，无需外部重训练。因此，该研究提供了一个透明的弱监督框架，为未来在更早期和诊断更复杂疾病阶段的评估奠定了实践基础。