《Computational Biology and Chemistry》：Deciphering Tissue Architecture with StKAN: A Multi-Modal Deep Learning Framework Combining Morphology and Spatial Transcriptomics
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•stKAN 将 KAN 与 VAE 和 GAT 融合，以实现精确的空间域检测。•基因表达、空间坐标和 ViT 派生的组织学的多模态融合。•在 7 个 ST 数据集中优于现有最佳方法（SOTA），具有更出色的边界分辨率。•支持下游轨迹分析、差异表达分析和 GO 丰富度分析。引言空
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stKAN 将 KAN 与 VAE 和 GAT 融合，以实现精确的空间域检测。
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基因表达、空间坐标和 ViT 派生的组织学的多模态融合。
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在 7 个 ST 数据集中优于现有最佳方法（SOTA），具有更出色的边界分辨率。
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支持下游轨迹分析、差异表达分析和 GO 丰富度分析。
引言
空间转录组学（ST）通过原位绘制基因表达图谱，革新了生物医学研究，保护了组织内的空间环境（Li 等，2026）。与传统的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）不同，后者将细胞与其微环境分离，ST 技术如 Visium（Gripshover 等，2025）、Slide-seq（Zhang 等，2025）和 Stereo-seq（Gong 等，2025）提供了空间分辨的基因表达谱，有助于研究组织结构和细胞相互作用。然而，仍然存在一个关键挑战：如何准确描绘具有复杂基因非线性结构和邻近关系的空间域区域（Gandin 等，2025）。非空间方法往往无法保持组织结构，由于忽略了关键的空间关系，导致生物学上具有误导性的聚类结果。相比之下，空间感知方法试图整合空间信息，但面临着高维度、噪声以及准确建模空间依赖性的复杂性。这两种方法都必须平衡分辨率和泛化能力，因为捕捉细粒度的空间模式需要大量的计算资源。
最近在 ST 的空间计算方法方面的进展通过基于图的建模解决了这些挑战（Shi 等，2025）。空间感知聚类方法旨在联合建模基因表达和空间信息，揭示组织结构和生物学见解。早期的方法如 BayesSpace 使用贝叶斯模型和空间邻域进行精细聚类（Zhao 等，2021），而 STAGATE 则利用图注意力网络捕捉长距离依赖性（Dong 和 Zhang，2022）。为了进一步增强空间域检测，一些方法加入了空间受限的卷积自编码器以嵌入空间上下文（Molho 等，2024），stMMC 应用了对比学习来区分细微模式（Li 等，2024），GraphST 通过图神经网络和自监督学习实现了聚类、多模态集成和反卷积（Long 等，2023）。同时，SpaGCN 通过包含基因表达、位置和组织学的混合距离加权图的图卷积网络来建模依赖性（Hu 等，2021）。尽管有这些创新，但在建模基因表达和高维稀疏性方面仍存在挑战，限制了生物学上有意义的域边界的分辨率（Liu 等，2025）。除了空间转录组学之外，Kolmogorov-Arnold 网络（KANs）最近作为跨各种生物医学领域的变革性架构出现。在医学成像中，KANs 被用于增强诊断分类和分割任务，利用其明确建模复杂视觉特征的能力（Tang 等，2025）。同时，在单细胞基因组学中，研究人员正在探索基于 KAN 的变分自编码器，以解开复杂的基因调控网络，与传统的 MLP 相比（He 等，2025）。
为了解决这些限制，我们提出了 stKAN，这是一个使用 KAN 和变分自编码器的空间域检测集成框架。KAN 通过每个输入维度的一系列单变量函数表达复杂功能，从而更有效地建模空间结构中的基因表达。通过整合空间信息、基因表达和可选的形态特征，stKAN 不仅能够通过学习样条激活函数准确定位高维数据中的稀疏组合结构，还能借助多层网络结构学习数据的通用加性特征。外部特征学习和内部单变量优化的双重机制使得 stKAN 不仅能有效缓解由维度灾难引起的近似误差爆炸问题，还能在处理高维稀疏数据时通过样条的局部调整特性保持模型的稀疏性。
主要贡献总结如下：
1.我们提出了 stKAN，这是一种新架构，它用可学习的基于样条的 KAN 层替换了静态的 MLP 层，实现了自适应的、逐维的非线性变换，以捕捉传统图神经网络无法处理的复杂空间依赖性。
2.我们实施了一种对比学习策略，将潜在的基因表达与图注意力表示对齐，有效整合了空间信息、转录组谱和 Vision Transformer（ViT）提取的形态特征，从而锐化了域边界的划分。
3.我们在七个不同的 ST 数据集上进行了广泛的跨平台基准测试，涵盖了 Visium、Stereo-seq 和Slide-seq 模式，证明了 stKAN 在正常组织和恶性组织中的空间域检测方面的强大泛化能力。
章节片段
stKAN 框架概述
所提出的 stKAN 框架将 KAN 整合到 ST 分析中，以解决先前基于图的深度学习模型在捕捉非线性空间依赖性方面的局限性，这些局限性主要源于它们依赖于预定义的图结构，这些结构往往无法完全表示细胞之间的复杂和动态空间信息，以及它们倾向于使用简单的线性或浅层非线性变换，无法有效建模复杂的高阶依赖性
stKAN 在 DLPFC 数据集上的检测性能表现出色
我们在公开可用的背侧外侧前额叶皮质（DLPFC）数据集上评估了 stKAN，该数据集包含 10x Visium 的图像，常用于空间域检测方法的基准测试（Kephart，2023）。DLPFC 数据集包括来自三个独立实验的 12 个人类 DLPFC 切片。每个切片中的斑点数量在 3498 到 4789 个之间，原始作者手动标注了 DLPFC 层和白质（WM）区域。
我们比较了域检测性能和评估结果
讨论
首先，stKAN 提供了高分辨率的肿瘤微环境解析，这是目标发现的前提。在结直肠癌肝转移数据中，stKAN 独特地捕获了位于肿瘤边界两侧的域，并识别出与肝脏和肿瘤组织都不同的域。这种细粒度的空间划分使研究人员能够将候选目标定位到精确的组织区域，而不是整个肿瘤
结论
在这项研究中，我们提出了 stKAN，这是一个用于 ST 的空间域检测框架，利用 KAN 捕捉高维的复杂非线性空间依赖性。通过将 KAN 整合到 ST 分析流程中，stKAN 在域检测方面优于非空间方法和空间感知方法，特别是在处理高维、空间结构化的基因表达数据时。实验表明 stKAN 相比现有最佳方法取得了进步
CRediT 作者贡献声明
Jing Lin：撰写 - 原始草案、软件、方法论、调查。Aijing Feng：撰写 - 审查和编辑、可视化、软件。Yankun Cao：验证、概念化。Yuan Chen：验证。Zhiyi Wang：验证。Xian Zhao：监督。Zhi Liu：监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。
致谢
本工作得到了青岛市科技惠及人民示范项目（24-1-8-cspz-20-nsh）的支持。
Jing Lin|Aijing Feng|Yankun Cao|Yuan Chen|Zhiyi Wang|Xian Zhao|Zhi Liu
