《Ecotoxicology and Environmental Safety》：New insights into multi-endpoint toxicological profiles and potential molecular mechanisms for display-related organic light-emitting/modulating materials
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摘要
显示相关的有机发光/调制材料（DOLMs）在环境中的检出日益增多，引发了日益增长的健康担忧。然而，目前仅有少数DOLMs的毒理学数据可用，其毒性及潜在机制仍未被充分表征，这阻碍了准确的风险评估。本研究首次通过整合网络毒理学和分子对接方法，对1838种DO
摘要
显示相关的有机发光/调制材料（DOLMs）在环境中的检出日益增多，引发了日益增长的健康担忧。然而，目前仅有少数DOLMs的毒理学数据可用，其毒性及潜在机制仍未被充分表征，这阻碍了准确的风险评估。本研究首次通过整合网络毒理学和分子对接方法，对1838种DOLMs进行了系统性计算毒理学评估。基于对所有1838种DOLMs的毒性评估，研究人员利用三个平台确定了六个优先终点：心脏毒性、肾毒性、肝毒性、呼吸毒性、线粒体毒性和眼刺激性毒性。在六个毒性终点中，共识别出39个核心DOLMs和20个核心靶点（其中12个靶点在五个毒性终点间共享，9个与眼刺激性相关，MMP2为重叠靶点），表明多种毒性间可能存在共享的分子机制。功能富集分析表明，这些候选靶点主要参与对外源刺激的反应、凋亡过程的负调控等关键生物学过程，以及关键的信号通路，包括AGE-RAGE、FoxO、PI3K-AKT、MAPK和HIF-1。分子对接结果显示，大多数核心DOLMs与核心靶点之间具有良好的结合亲和力，从而支持了它们在六个毒性终点中的潜在作用。总之，本研究为阐明DOLMs诱导毒性的潜在分子机制建立了一个重要的计算框架，并为新兴污染物的危害评估提供了一种高效策略。
论文解读
**研究背景、问题与意义**
随着电子显示技术的飞速发展，液晶显示器（LCDs）和有机发光二极管（OLEDs）等设备中广泛使用的显示相关有机发光/调制材料（DOLMs）正日益成为环境中的新兴污染物。这些材料因其在电子设备中的物理填充特性，极易在制造、使用和废弃过程中释放到环境中，并已在空气、灰尘、水体、沉积物乃至人体血清和母乳中被广泛检出。研究表明，许多DOLMs，特别是液晶单体（LCMs），具有类似持久性有机污染物（POPs）的持久性、生物蓄积性和毒性特征，对生态系统和人体健康构成潜在威胁。目前已有多项实验和计算研究证实，部分LCMs可对微生物、水生生物和哺乳动物产生急性和慢性毒性，并已观察到对肝脏、肾脏、肺等器官的特异性损伤，如诱导氧化应激、炎症反应、代谢紊乱等。然而，现有的毒理学数据仅局限于少数DOLMs，且其毒性作用的潜在分子机制尚不明确，这严重阻碍了对这类新兴污染物的全面风险评估。因此，开展系统性、高通量的DOLMs毒性评估研究，揭示其多器官毒性的潜在分子机制，对于环境健康风险管理具有重要的科学意义和现实紧迫性。这项研究发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》期刊上。
**主要技术方法**
本研究为规避传统毒理学方法通量低、成本高、伦理限制等局限，采用了计算毒理学策略。具体而言，主要运用了以下关键技术：1）**网络毒理学**：这是一种整合生物信息学、系统生物学和化学信息学的跨学科方法，通过构建“毒性-毒物-靶点”网络，系统性分析化学品的毒性作用机制；2）**分子对接**：一种基于结构的计算机模拟方法，用于精确表征化合物与生物大分子（如蛋白质）之间的相互作用模式，从而识别关键毒性靶点并阐明作用方式。此外，研究还整合了多个在线计算平台（如ADMETlab 3.0、admetSAR 3.0、VenomPred）进行毒性终点预测，并利用数据库（如SwissTargetPrediction、GeneCards）进行靶点预测和收集。
**研究结果**
1. **优先毒性终点的识别**：通过对1838种DOLMs的毒性预测，结合三个平台的结果，研究确定了六个优先关注的毒性终点，分别是心脏毒性、肾毒性、肝毒性、呼吸毒性、线粒体毒性和眼刺激性毒性。这些终点在至少一个预测平台上表现出高阳性率（PR≥68%）和高风险阳性率（HPR≥45%），且现有实验证据也支持了部分代表性DOLMs（如DOLM68、DOLM41等）的毒性。
2. **DOLMs诱导的心脏毒性、肾毒性、肝毒性、呼吸毒性和线粒体毒性机制**：研究通过整合DOLMs靶点与各毒性终点相关靶点，获得了一系列共同靶点。通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析和MCODE模块识别，五个毒性终点共享一个包含44个关键靶点的高分模块，种子基因为PARP1。进一步筛选出12个核心靶点（包括MAPK14、EGFR、CCNB1、GSK3B、PGR、PTGS2、MAPK8、AR、PARP1、CDK4、MDM2、MMP2）和23个核心DOLMs。功能富集分析显示，这些靶点主要参与对外源刺激的反应、凋亡过程的负调控等生物学过程，并富集于AGE-RAGE、FoxO、PI3K-AKT等关键信号通路，提示这些通路可能介导了多器官毒性。
3. **DOLMs诱导的眼刺激性毒性机制**：针对眼刺激性毒性，研究识别出448个DOLMs与眼刺激性毒性的共同靶点。通过PPI网络分析，识别出86个关键靶点，种子基因为MAPK3。进一步筛选出9个核心靶点（包括KDR、CDK2、MET、PDGFRB、PIK3CA、FLT1、SRC、MMP2、NR3C1）和21个核心DOLMs。值得注意的是，MMP2靶点与7个DOLMs在所有六个毒性终点中共享，凸显了其作为共同高风险候选者的潜在重要性。功能富集显示，这些靶点主要富集于MAPK、PI3K-AKT和HIF-1信号通路。
4. **分子对接与结构-毒性分析**：对39个核心DOLMs与20个核心靶点进行分子对接，结果显示绝大多数（90.24%）对接对具有良好的结合亲和力，其中58.57%表现出强结合活性。特别地，30个核心DOLMs对除MMP2外的19个靶点均表现出强结合，提示其复杂的多靶点、多终点毒性风险。结构相似性分析将核心DOLMs分为四组，其中包含烷基、烷氧基、氟原子和酯基的基团（组1和组2）表现出更广泛的靶点相互作用潜力，而含硼酸基团的组（组3和组4）则表现出靶点选择偏好。
**讨论与结论**
讨论部分强调了本研究的系统性和创新性，即首次整合网络毒理学和分子对接，对DOLMs的多终点毒理学危害和潜在分子机制进行了系统性探索。研究识别出的共享靶点和通路，为DOLMs诱导的多种毒性可能共享的分子机制提供了首个系统性证据。同时，也指出了研究局限性，包括仅依赖计算模拟缺乏实验验证、分子对接仅考虑非共价相互作用、未系统考虑代谢产物、混合物及环境转化产物等。结论部分明确指出，本研究识别出了与六种DOLMs诱导毒性（心脏毒性、肾毒性、肝毒性、呼吸毒性、线粒体毒性和眼刺激性毒性）相关的39个优先核心DOLMs和20个核心靶点。研究证实五个毒性终点共享共同的分子机制，而眼刺激性毒性表现出更独特的毒理学模式，MMP2基因和七个DOLMs在所有毒性终点中共享，强调了它们在介导这些毒性效应中的关键作用。分子对接分析进一步增强了预测相互作用可信度。本研究不仅强调了整合网络毒理学与分子对接对新兴污染物进行高效计算毒理学评估的可行性，而且通过提供初步的机制见解和候选靶点，加深了对DOLMs相关优先毒性终点的理解，为后续实验验证提供了依据。
