热暴露对肾功能影响的昼夜差异：一项随机对照交叉试验

《Environmental Research》：Diurnal Differences in the Effects of Heat Exposure on Renal Function: A Randomized Controlled Crossover Trial

　　

摘要

高温是肾脏损伤的主要风险因素，随着气候变暖，人们在夜间暴露在高温环境中的时间也在增加。然而，肾脏对高温的反应在白天和夜间是否存在差异仍不清楚。41名健康的成年人参与了一项在受控实验室环境中进行的随机交叉实验。参与者分别暴露在高温条件（白天32°C，夜间30°C）和恒温条件（26°C）下8小时。在每次暴露前后收集血液和尿液样本，以检测反映肾小球滤过功能、肾小管损伤和早期肾脏压力的各种生物标志物。高温对血液和尿液中的肾脏功能生物标志物都产生了影响，并且肾脏反应存在明显的昼夜差异。白天的高温暴露主要影响了血液中的肾小球滤过标志物，使肌酐水平上升了7.67%（95%置信区间：4.73%-10.61%），胱抑素C水平上升了3.05%（95%置信区间：0.17%-5.93%），同时估计的肾小球滤过率下降了0.05%（95%置信区间：0.02%-0.08%）。相比之下，夜间的高温暴露主要提高了尿液中早期肾脏压力的生物标志物水平，包括胰岛素样生长因子结合蛋白7（上升58.40%，95%置信区间：27.66%-89.14%）、肾脏损伤分子1（上升47.25%，95%置信区间：18.91%-75.59%）和金属蛋白酶组织抑制剂2（上升51.88%，95%置信区间：22.26%-81.51%）。此外，夜间胰岛素样生长因子结合蛋白7的升高幅度显著大于白天。与睡眠相关的参数，如睡眠质量和心率变异性，在一定程度上介导了夜间高温对肾脏反应的影响。这些结果表明，高温暴露引发了肾脏反应的昼夜差异。

引言

众所周知，暴露在高温环境中是急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）进展的一个重要且日益重要的环境风险因素（Qu等人，2023年；Zhang等人，2024b年）。提出的病理生理机制包括肾脏灌注减少、肾脏内氧化应激增加以及炎症途径的激活（Alayyannur和Ramdhan，2022年；Hansson等人，2020年）。随着气候变暖，夜间温度上升幅度更大，并且与不良健康结果的联系也更为紧密（He等人，2024年；Wang等人，2020年）。夜间高温通常比白天高温的影响更强烈，部分原因在于它会扰乱睡眠和昼夜节律调节（Guo等人，2024年；He等人，2022年；Obradovich等人，2017年）。重要的是，肾脏功能受昼夜节律的严格调控，表现为肾小球滤过率、肾血流量和激素控制的显著昼夜变化（Costello等人，2022年；Firsov和Bonny，2018年）。这些观察结果表明，肾脏对热应激的反应可能是时间依赖性的，了解昼夜差异对于识别肾脏脆弱期具有临床意义。

目前，将高温暴露与肾脏疾病联系起来的证据主要来自基于人群的观察性研究，这些研究仅使用了发病率和死亡率数据（Alayyannur和Ramdhan，2022年；Lee等人，2018年），这使得难以完全控制个体层面的混杂因素（例如体力活动、水分摄入和空调使用情况）。尽管有一些实验研究关注运动或职业性热应激（Atkins等人，2024年；Chapman等人，2020年；Nerbass等人，2019年），但这些研究通常在运动员或体力劳动者中进行，且涉及大量体力劳动，可能无法反映普通人群对被动环境高温的生理反应。此外，大多数先前的研究依赖于每日平均温度或其他时间聚合的暴露指标，隐含地假设24小时周期内热相关肾脏效应的时间均匀性（Chu等人，2022年；Tasian等人，2014年），从而掩盖了潜在的具有生物学意义的昼夜差异。因此，目前尚不清楚高温暴露在白天和夜间对肾脏功能是否有不同的生理影响。因此，我们假设白天和夜间的高温暴露会引发不同的肾脏反应，这可能与高温暴露的时间有关。

为了验证这一假设，并考虑到气候变化下热事件的频率和强度不断增加（尤其是在夜间），我们在受监控的实验室环境中对健康参与者进行了随机对照交叉试验，让他们在白天和夜间暴露在受控的高温条件下。通过评估一系列反映肾小球滤过、肾小管功能障碍和早期急性损伤的生物标志物，我们旨在全面研究肾脏对热应激的昼夜差异。

章节片段

参与者

本研究招募了来自安徽医科大学的健康大学生参与。纳入标准如下：（1）年龄在18至25岁之间，体质指数（BMI）在18.5-23.9 kg/m2范围内；（2）无肾脏疾病、心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病或精神疾病史；（3）近期未使用可能影响心理或认知功能的药物...

参与者和试验环境特征

共有41名参与者（18名男性和23名女性）完成了研究方案，并被纳入最终分析（图1）。参与者的平均年龄为24.21 ± 1.53岁，平均BMI为21.93 ± 2.61 kg/m2（表S1）。在高温暴露条件下，白天的环境温度显著高于对照条件（32.18 ± 0.36°C vs. 26.35 ± 0.23°C，P < 0.001）和夜间（30.13 ± 0.45°C vs. 26.12 ± 0.24°C，P < 0.001）。无显著...

讨论

在这项随机交叉试验中，观察到肾脏对高温反应存在显著的昼夜变化。白天的高温暴露主要与肾小球滤过功能标志物的变化相关，包括肌酐和eGFR的变化，而夜间的高温暴露主要影响表明肾小管压力或急性损伤的尿液生物标志物，如IGFBP7。此外，夜间高温暴露改变了睡眠质量，这在一定程度上介导了...

结论

这项随机交叉试验揭示了肾脏对高温反应的明显昼夜差异，白天的高温主要影响血清中的肾脏功能标志物，而夜间的高温主要影响急性肾损伤的尿液生物标志物。此外，夜间高温暴露导致的睡眠质量下降进一步促进了肾脏功能障碍。因此，除了避免白天的高温暴露外，更重要的是避免夜间的高温暴露，以保护肾脏健康。

CRediT作者贡献声明

Xu Wang：撰写 – 审稿与编辑。Jian Song：撰写 – 审稿与编辑。Lijuan Qiu：撰写 – 审稿与编辑。Jintao Liu：撰写 – 初稿撰写、研究设计、数据分析。Xiaoyu Jin：撰写 – 审稿与编辑。Hong Su：撰写 – 审稿与编辑。Yarui Fan：研究设计。Shilu Tong：撰写 – 审稿与编辑、方法学。Yuefang Li：研究设计。Cunrui Huang：撰写 – 审稿与编辑、方法学。Hung Chak Ho：方法学。Yinguang Fan：撰写 – 审稿与编辑。

未引用的参考文献

Wesseling等人，2016年。

利益冲突声明

我们声明没有利益冲突。

利益冲突声明

?作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：鉴于Shilu Tong担任编辑职务，她未参与本文的同行评审，也无法接触到有关同行评审的信息。本文的编辑工作全部由另一位期刊编辑负责。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（42575191；82400815）、安徽省自然科学基金（2508085Y052）、安徽医科大学的高水平科学研究基金（0305044201）、安徽医科大学的学科建设（0301001836；0305044801）、安徽医科大学的青年人才双培养项目（0305044103）以及安徽医科大学的科学研究与创新团队建设的支持。

Jintao Liu|Yuefang Li|Yarui Fan|Xiaojie Zou|Hung Chak Ho|Danfeng Zhang|Jing Zhang|Jian Song|Xu Wang|Xiuxiu Ding|Xiaoyu Jin|Lijuan Qiu|Shilu Tong|Hong Su|Yinguang Fan|Cunrui Huang|Jian Cheng

安徽医科大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系，中国合肥