全氟和多氟烷基物质（PFASs）破坏人类类器官中呼吸道上皮的稳态：与阻塞性呼吸道疾病相关的证据

《Environmental Science & Technology》：PFASs Disrupt Airway Epithelial Homeostasis in Human Organoids: Evidence Relevant to Obstructive Airway Disease

　　

摘要

全氟和多氟烷基物质（PFASs）与呼吸系统疾病有关，但大多数化合物的系统性毒性数据及其作用机制仍严重不足。为填补这一空白，我们建立了能够模拟天然上皮结构和功能的人体3D气道类器官，以评估10种PFAS化合物的呼吸系统毒性。在0.1 μM的浓度下（该浓度与高暴露水平相关），PFASs引发了一系列效应，包括线粒体功能障碍、屏障破坏和炎症。这些效应最终导致上皮细胞分化失衡，表现为纤毛细胞标记物FOXJ1减少了21-66%，而杯状细胞标记物MUC5AC的上调幅度达到1.2-2.3倍。多终点毒理学优先指数排名显示，新兴替代品（尤其是钠

-全氟壬基苯磺酸盐（OBS）和氟烷基醇类（FTOHs））的毒性效应比传统化合物更强。体外实验证实了全氟辛烷磺酸（PFOS）会导致气道阻塞和黏液分泌过多，这进一步证实了类器官所模拟的气道损伤现象的体内相关性。单细胞转录组学研究发现Notch相关信号通路参与了PFOS引起的细胞分化紊乱，这一发现也得到了抑制剂干预的结果支持。这些发现为阻塞性气道疾病的发病机制提供了功能性和证据基础；确定了PFASs导致呼吸系统毒性的不良后果路径；并为新兴PFASs的危害识别及监管优先级评估提供了一个敏感、可靠的预测平台。