耐力运动对肝脏代谢的适应：基于多组学整合与验证的时间与性别差异

《Cell Communication and Signaling》：Hepatic metabolic adaptation to endurance exercise: temporal and sex differences by multiomics integration and validation

　　

摘要

背景

尽管耐力运动有益于肝脏健康，但性别特异性的适应性轨迹仍不清楚。本研究描绘了男性和女性在长期训练期间动态的肝脏适应性，并识别了潜在的分子程序。

方法

使用身体活动分子转换器联盟 (MoTrPAC) 生成的公开可用的时间分辨肝脏多组学数据，我们建立了一个计算流程，对转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组和代谢组数据进行差异分析并进行 FDR 校正，随后进行 FGSEA 通路富集。激酶活性通过直系同源映射和 PhosphoSitePlus 进行推断。使用 WGCNA 和拓扑重叠构建跨组学共表达网络，将组学特征与生理表型联系起来。为了实验验证，从耐力训练的大鼠中收集肝脏组织，并通过 Western blotting、qRT-PCR 以及免疫荧光/免疫组织化学染色确认关键节点。进一步整合公开的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据，将多组学信号映射到单细胞分辨率，并评估特定细胞类型的功能变化。

结果

肝脏对运动应激的反应具有阶段性，从早期的转录激活转变为后期的蛋白质组学和代谢重塑。多组学整合揭示了不同的性别相关适应性轨迹：男性与能量代谢、氧化还原相关程序以及氨基酸/有机酸分解代谢的关联更强，而女性则显示出显著的膜脂质重塑、蛋白质稳态相关程序以及线粒体/核糖体翻译特征。单细胞分析表明，组织重塑是在没有主要谱系更替的情况下发生的，而是涉及既有细胞群落之间通讯的改变。PPP1R3G 的验证鉴定出一个以蛋白为主的运动反应标志物，支持转录后或蛋白水平调节的贡献。

结论

肝脏对耐力应激的适应性遵循跨组学的进化模式，伴随能量供应和稳态维持的性别特异性重编程。这种时间分辨框架阐明了运动如何改善肝功能，并支持性别导向的代谢干预和治疗靶点发现。

图形摘要