靶向 NOX1/4 通过 YAP1/TEAD4-CD47 促进巨噬细胞吞噬作用并改善非小细胞肺癌放疗疗效

《Cell Communication and Signaling》：Targeting NOX1/4 promotes macrophage phagocytosis and improves radiotherapy via YAP1/TEAD4-CD47 in non-small cell lung cancer

　　

摘要

放射治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗方案。然而，辐射通过适应性上调免疫调节检查点 CD47 来重塑肿瘤免疫微环境，导致吞噬逃逸和放射抵抗。尽管靶向 CD47 显示出令人鼓舞的抗肿瘤效果，但 CD47 抗体引起的严重溶血毒性极大地限制了其临床应用。因此，特异性调节癌细胞中 CD47 表达调控机制的策略可能提供更安全、更有效的治疗选择。为了寻找调节 NSCLC 中 CD47 表达的新靶点，我们进行了基于流式细胞术的药物筛选。我们发现，NOX1/4 抑制可以抑制 CD47 表达，并逆转 NSCLC 中放疗诱导的 CD47 上调，从而促进巨噬细胞吞噬。在机制上，NOX1/4 衍生的活性氧（ROS）通过 YAP1/TEAD4 促进 CD47 转录。在荷瘤小鼠模型中，NOX1/4 抑制通过巨噬细胞依赖的机制增强了放疗的抗肿瘤功效，且未引起可检测到的溶血毒性。综上所述，我们的发现确立了 NOX1/4-ROS-YAP1/TEAD4 轴是 NSCLC 中 CD47 表达的关键驱动因素。靶向该轴代表了一种有前景的策略，可通过增强巨噬细胞吞噬来克服放射抵抗，同时避免与直接阻断 CD47 相关的溶血毒性。