综述：铁死亡作为脑肿瘤免疫代谢检查点：空间脆弱性与治疗机遇

《Molecular Brain》：Ferroptosis as an immunometabolic checkpoint in brain tumours: spatial vulnerabilities and therapeutic opportunities

　　

脑肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤，因存在显著的空间异质性、代谢适应性、免疫抑制及治疗抵抗，仍属于致死率最高的恶性肿瘤范畴。铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡形式，为该类肿瘤的新药研发提供了潜在靶点。本综述将铁死亡界定为脑肿瘤中的免疫代谢检查点，重点阐述铁代谢、谷胱甘肽耗竭、脂质重塑及微环境因素如何调控不同肿瘤区域的铁死亡易感性。研究人员采用SANRA框架对主要数据库中的相关研究进行系统分析，整合了胶质母细胞瘤及其他脑肿瘤类型的机制、临床前及转化研究证据。现有研究表明，脑肿瘤细胞常激活GPX4、SLC7A11及NRF2等铁死亡抑制通路，以促进存活、侵袭及治疗抵抗；而复发或治疗后残留的肿瘤状态可能对铁死亡产生特异性脆弱性，尤其在代谢应激或休眠的细胞群体中表现显著。铁死亡与免疫应答存在交互作用：CD8?T细胞来源的IFN-γ可诱导肿瘤细胞铁死亡，但该过程也可能在特定背景下促进免疫抑制性微环境的形成。空间异质性进一步增加了调控复杂性，肿瘤缺氧核心、侵袭边缘及血管周围区域在氧化应激水平、脂质代谢、免疫细胞浸润及药物可及性方面存在显著差异。综上，铁死亡既是肿瘤存活机制，也是可靶向的潜在脆弱点。未来研究需整合空间及单细胞技术、基于生物标志物的患者分层策略，以及兼顾血脑屏障穿透性的递送系统，以实现铁死亡的安全有效诱导。该策略将铁死亡确立为个性化神经肿瘤学及联合治疗开发的核心焦点。

引言

脑肿瘤是由中枢神经系统内异常细胞失控增殖形成的一类异质性肿瘤，其全球疾病负担近几十年来显著上升，1991至2021年间年发病率从约17万例增至超35万例。不同亚型的预后差异显著，胶质母细胞瘤作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，中位生存期仅12–15个月，5年生存率低至7%。目前标准治疗采用最大范围手术切除联合放疗及替莫唑胺化疗的Stupp方案，但疗效仍受限。肿瘤微环境（TME）的复杂性是核心挑战之一，脑肿瘤可导致血脑屏障（BBB）及类淋巴系统功能紊乱，形成免疫抑制的“冷”微环境，表现为抗原引流障碍及TGF-β、IL-10、髓源性抑制细胞等免疫抑制介质积聚，抑制T细胞活化与增殖。分子层面的异质性进一步加剧治疗抵抗，IDH突变及MGMT启动子甲基化等关键分子特征显著影响治疗敏感性，仅约30%的胶质母细胞瘤患者存在MGMT启动子甲基化，可从替莫唑胺治疗中获益。肿瘤内空间异质性则是另一关键障碍，胶质母细胞瘤可划分为缺氧核心、血管生成区及侵袭边缘等生态位，各区域细胞组成及功能状态差异显著：缺氧微环境通过HIF-1、HIF-2支持胶质瘤干细胞（GSCs）的干性维持与治疗抵抗；脑肿瘤起始细胞可浸润至原发灶边界外，导致术后高复发率。代谢重编程是驱动肿瘤进展与免疫逃逸的共同特征，恶性细胞偏好有氧糖酵解而非氧化磷酸化，不仅支持快速增殖，还通过营养竞争剥夺浸润免疫细胞资源，强化免疫抑制。铁死亡作为一种铁依赖性脂质过氧化驱动的新型调节性细胞死亡形式，处于肿瘤代谢与免疫调控的交叉点，其诱导可促进损伤相关分子模式（DAMPs）释放，增强抗肿瘤免疫及T细胞活化；同时铁死亡应激可上调PD-L1表达，提示其与免疫检查点阻断治疗存在协同潜力。尤为重要的是，铁死亡不依赖DNA损伤修复通路，可规避MGMT介导的耐药机制，为胶质母细胞瘤治疗提供了新思路。现有证据显示，铁死亡易感性受TME空间异质性调控，不同区域铁死亡调节因子、抗氧化系统及脂质代谢通路的差异表达形成了可靶向的特异性脆弱点。本综述的创新点在于：首次系统比较胶质瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤及脑转移瘤中免疫代谢铁死亡模式的差异；构建连接肿瘤各生态位与优势铁死亡调节因子及治疗脆弱性的空间图谱；并专门评估铁死亡疗法需克服的中枢神经系统特异性毒性与递送限制。

方法学

本叙事性综述采用SANRA框架以确保方法学严谨性、透明度及相关性。纳入标准涵盖基础研究、转化前临床研究、观察性研究、病例对照研究、队列研究、随机对照试验、系统综述及Meta分析，优先纳入高质量机制与实验研究及临床相关文献，同时纳入成人及儿童脑肿瘤证据。排除会议摘要、非同行评议文献、博客文章、无原始数据分析的观点文章及预印本。检索数据库包括PubMed/MEDLINE、Scopus、Embase、Web of Science、CINAHL、IEEE Xplore及Cochrane Library，检索时限截至2026年3月6日，检索词涵盖“铁死亡”“脑肿瘤”“胶质瘤”“胶质母细胞瘤”“髓母细胞瘤”“室管膜瘤”“脑膜瘤”“脑转移”“免疫代谢”“肿瘤微环境”“空间异质性”“铁代谢”“脂质过氧化”“谷胱甘肽过氧化物酶4”“system X_c^?”“SLC7A11”“治疗抵抗”“放疗增敏”“免疫治疗”“代谢脆弱性”等核心概念。文献筛选流程为：首先使用Endnote 2025去重，随后由4名研究人员独立进行标题、摘要及全文筛选，分歧由通讯作者最终裁定，同时通过追溯关键文献的参考文献补充相关文献，最终纳入文献进行叙事性综合。

铁死亡机制：基础与关键通路

铁死亡：铁依赖性细胞死亡

铁死亡于2012年首次被定义，是一种由谷胱甘肽依赖性脂质氧化通路改变引发的调节性细胞死亡，其特征是脂质活性氧（ROS）积聚，与凋亡、坏死、自噬等经典细胞死亡形式在形态、遗传及生化特征上显著不同：凋亡依赖caspase活化，表现为染色质凝聚与膜出泡；坏死以细胞肿胀及膜破裂为特征；自噬则通过溶酶体降解调控。

核心分子调节因子

铁代谢是铁死亡的核心调控环节：转铁蛋白受体1（TFR1）介导铁离子内流，其表达受热休克蛋白B1（HSPB1）抑制，而胞质铁蛋白通过储存铁离子防止铁过载，其转录受铁反应元件结合蛋白2调控，可抑制erastin诱导的铁死亡。脂质过氧化通路中，含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的磷脂（尤其是花生四烯酸AA及肾上腺酸）是氧化敏感底物，经酰基辅酶A合成酶长链家族4（ACSL4）酯化后，由脂氧合酶（LOX）催化发生过氧化，破坏膜完整性导致细胞死亡。抗氧化系统则以system X_c^?–谷胱甘肽（GSH）–谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴为核心：system X_c^?是由SLC7A11与SLC3A2组成的胱氨酸/谷氨酸反向转运体，负责导入胱氨酸并导出谷氨酸，胱氨酸还原为半胱氨酸后参与GSH合成，GPX4以GSH为辅因子还原脂质氢过氧化物，阻断脂质ROS积聚。

ROS、谷胱甘肽耗竭及线粒体在铁死亡中的作用

铁死亡的核心驱动因素是铁依赖性脂质ROS的失控积累。当system X_c^?功能受抑或GSH耗竭时，GPX4活性下降，脂质氢过氧化物无法被及时清除，最终引发膜损伤及细胞死亡。线粒体的参与具有情境依赖性：在半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡中，三羧酸循环、电子传递链及谷氨酰胺分解过程会促进ROS及脂质过氧化物生成；而GPX4抑制诱导的铁死亡对线粒体功能依赖较低。形态学上，铁死亡细胞表现为线粒体皱缩、膜密度增加及嵴减少，可与其它细胞死亡形式区分。肿瘤细胞常依赖SLC7A11、GPX4等抗氧化通路缓冲氧化应激，这为铁死亡诱导疗法提供了代谢脆弱点，尤其适用于治疗抵抗的肿瘤。

与其它细胞死亡类型的比较及肿瘤生物学意义

铁死亡与凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡等调节性细胞死亡在机制、形态及生化特征上均存在本质差异。许多肿瘤通过p53突变、BCL-2家族信号异常或caspase通路缺陷获得凋亡抵抗，而铁死亡靶向铁代谢、脂质代谢及抗氧化防御系统，为间质样或耐药状态的肿瘤提供了替代性杀伤靶点。铁死亡并非单纯的细胞死亡通路，而是可绕过凋亡耐药的战略性旁路，在代谢重编程、高铁需求及氧化失衡的肿瘤中具有重要治疗价值。

脑肿瘤中铁死亡：病理生理背景

脑肿瘤中铁死亡失调的证据

胶质母细胞瘤细胞GPX4表达显著高于正常星形胶质细胞，通过抑制铁死亡促进肿瘤生长与存活，且高GPX4水平与患者治疗抵抗相关。system X_c^?的催化亚基xCT在胶质瘤中高表达，通过限制ROS积聚促进细胞生长、存活及侵袭，并与替莫唑胺耐药相关。铁死亡抑制蛋白1（FSP1）在复发胶质母细胞瘤中表达上调，参与治疗抵抗；NRF2介导的抗氧化信号通路也在胶质母细胞瘤中发挥铁死亡抵抗作用。上述调节因子共同调控脑肿瘤的细胞侵袭、生长、存活及治疗抵抗。

增强铁死亡易感性的脑肿瘤代谢重编程

铁代谢失调是脑肿瘤铁死亡易感性的核心：胶质母细胞瘤细胞及GSCs表现为TFR1上调促进铁内流，同时FTH1下调减少铁螯合，导致游离铁增加触发脂质过氧化。这种对铁的代谢依赖被称为“铁成瘾”，但肿瘤细胞也可通过严格调控铁的摄取、外排及储存获得抵抗机制。

临床前与临床观察

配对原发与复发胶质母细胞瘤组织的免疫组化分析显示，复发肿瘤GPX4表达降低而ACSL4水平升高，符合铁死亡易感性增强的特征，同时ALDH1A3上调提示与耐药肿瘤状态相关。临床样本中OTUB1与SLC7A11表达正相关，通过稳定SLC7A11抑制铁死亡，促进胶质瘤干性并与不良预后相关。最新临床前研究进一步揭示，胶质母细胞瘤内不同细胞状态的铁死亡易感性存在差异：静息态、星形胶质细胞样肿瘤细胞因线粒体ROS生成增加、脂质过氧化增强及谷胱甘肽耗竭，对GPX4抑制尤为敏感，而该类细胞正是复发胶质母细胞瘤中残留的主要群体。综上，铁死亡相关标志物可在人脑肿瘤组织中检测，复发肿瘤可能呈现更高的铁死亡易感性，而铁死亡抑制则通过SLC7A11等调节因子促进肿瘤进展、干性维持及治疗抵抗，为复发及微小残留病灶的治疗提供了新靶点。

铁死亡作为免疫代谢检查点

铁死亡与肿瘤代谢及免疫的交叉对话

铁死亡是连接肿瘤代谢、抗肿瘤免疫及氧化还原稳态的免疫代谢检查点，其发生依赖于system X_c^?–GSH–GPX4轴失活导致的磷脂过氧化物积累，受胞内铁水平、PUFA膜磷脂含量、ACSL4等脂质重塑酶及氧化应激缓冲能力调控，并受营养剥夺、缺氧、细胞因子信号及TME代谢竞争的影响。肿瘤细胞通过重编程胱氨酸摄取、谷氨酰胺代谢、脂质合成及铁稳态维持增殖并抵抗氧化损伤，高SLC7A11表达及GPX4依赖性是恶性细胞耐受炎症与代谢应激的核心策略，铁死亡抵抗因此成为支持免疫逃逸、治疗抵抗及 hostile 微环境存活的适应性机制。铁死亡作为检查点的核心意义在于：TME的免疫状态取决于氧化及脂质应激是否被有效中和——若肿瘤细胞维持胱氨酸摄取、GSH合成及磷脂氧化还原稳态，免疫源性应激可被缓冲而不引发显著细胞死亡；反之，缓冲系统失效可将炎症与代谢压力转化为铁死亡损伤，重塑局部免疫应答。

与免疫细胞的串扰

CD8?T细胞是铁死亡免疫调控的核心效应细胞：活化的CD8?T细胞通过分泌IFN-γ抑制肿瘤细胞system X_c^?亚基SLC3A2及SLC7A11表达，减少胱氨酸摄取及GSH合成，进而促进脂质过氧化。IFN-γ还可通过ACSL4介导的花生四烯酸掺入膜磷脂增强铁死亡，该过程依赖肿瘤脂质代谢状态。铁死亡肿瘤细胞可释放ATP、HMGB1等DAMPs，促进树突状细胞成熟及抗原提呈，在特定条件下诱导免疫原性细胞死亡。但需注意，上述CD8?T细胞–IFN-γ–system X_c^?轴主要在外周免疫活性肿瘤模型中被证实，胶质母细胞瘤因T细胞匮乏、效应T细胞被排斥或 sequestered 于骨髓，该轴的中枢相关性需谨慎外推。

免疫抑制的双重角色

铁死亡的免疫效应具有高度情境依赖性：一方面，肿瘤细胞铁死亡可增强抗原释放并促进免疫应答；另一方面，铁死亡肿瘤细胞可抑制树突状细胞活化及适应性免疫应答。免疫细胞对铁死亡的敏感性也存在异质性：CD8?T细胞过度脂质摄取及过氧化可诱导自身铁死亡，削弱抗肿瘤功能。从肿瘤视角看，铁死亡抵抗有助于维持“冷”TME：高xCT/SLC7A11-GPX4活性的肿瘤可耐受IFN-γ介导的氧化应激，同时与抗原提呈功能障碍、T细胞耗竭及髓系免疫抑制微环境相关；而选择性诱导肿瘤细胞铁死亡则可能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增强免疫攻击敏感性，但需避免损伤抗肿瘤免疫细胞。

脑肿瘤中的意义

脑肿瘤微环境的独特性使铁死亡调控更为复杂：胶质母细胞瘤TME以重度免疫抑制、小胶质细胞/巨噬细胞富集、T细胞浸润有限、肿瘤干细胞存在及高代谢适应性为特征，同时BBB限制药物递送及铁死亡诱导效率。值得注意的是，小胶质细胞及骨髓来源巨噬细胞占胶质母细胞瘤肿瘤质量的约50%，是主要免疫组分，其组成及活化状态随区域及疾病阶段动态变化，因此铁死亡调控需重点关注髓系细胞而非仅T细胞。未来脑肿瘤铁死亡疗法需兼顾BBB穿透性、肿瘤内异质性及免疫调控的双重性，以实现疗效与安全性的平衡。