星形胶质细胞上调 GFAP 减轻了 tau 病变小鼠模型中的 tau 神经原纤维缠结病理

《Molecular Neurodegeneration》：GFAP upregulation by astrocytes attenuates tau neurofibrillary tangle pathology in a mouse model of tauopathy

　　

摘要

背景

反应性星形胶质细胞对中间纤维胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的上调，传统上被认为具有结构功能，例如塑造星形胶质细胞形态和形成胶质瘢痕。然而，体外研究也表明 GFAP 参与了伴侣介导的自噬和内溶酶体运输。在此，我们假设 GFAP 在神经退行性蛋白病中的蛋白质稳态发挥作用。具体而言，我们测试了反应性星形胶质细胞上调 GFAP 是否有助于在体内控制磷酸化 tau 蛋白（pTau）神经纤维缠结负荷。

方法

我们通过免疫共沉淀（co-IP）随后进行质谱分析，研究了人类对照和 AD 大脑中 GFAP 的互作组。我们还使用病毒转导方法在 THY-Tau22 小鼠的星形胶质细胞中过表达 GFAP，并通过结合免疫组化、生化、RNA 测序和 co-IP/质谱来表征对星形胶质细胞表型、pTau 负荷和神经退行性指标的下游效应。

结果

我们表明，从人类对照和 AD 大脑中免疫沉淀的 GFAP 互作组出乎意料地富集了蛋白质稳态效应因子。在 THY-Tau22 小鼠的星形胶质细胞中过表达 GFAP 减少了海马 pTau 神经纤维缠结负荷，增加了突触前标志物水平，并调节了神经元 c-Fos 表达，在雌性小鼠中效应更明显。机制上，转录组分析显示诱导了参与细胞外基质和介导细胞骨架动力学的小 G 蛋白的基因，而 co-IP/质谱揭示了广泛的蛋白质稳态相关互作因子网络，包括内吞作用/巨胞饮、溶酶体自噬、热休克蛋白反应和泛素 - 蛋白酶体系统的成分。

结论

这些发现挑战了将 GFAP 视为星形胶质细胞细胞骨架单纯支架蛋白的传统观点，并表明 GFAP 在蛋白质稳态中具有潜在神经保护作用的新型角色。

图文摘要