研究 EnzyPred：一种利用深度学习、并行 LoRA 以及受自然语言处理启发的方法来预测酶 - 底物相互作用的通用模型

《Journal of Cheminformatics》：Research EnzyPred: a general model for predicting enzyme–substrate interactions using deep learning, parallel LoRA, and, natural language processing-inspired approaches

　　

摘要

酶 - 底物相互作用（ESI）预测是生物催化领域的一项关键挑战，在代谢工程和药物设计中具有应用。这种预测很有价值，因为它可以避免实验表征，而该过程可能复杂且昂贵。在这项工作中，我们提出了 EnzyPred，一种基于自然语言处理（NLP）、深度学习（DL）、微调、低范围并行适配器（LoRA-P）和推理时优先微调（PFT）技术的 ESI 预测工具，该工具使用通过进化尺度建模（ESM）生成的酶表示和通过扩展连接性指纹（ECFP）生成的底物表示。这种方法允许使用进化、结构和化学特征来训练模型，从而改善识别相互作用的性能。该模型是在一个包含 32,833 个阳性酶 - 底物对的数据集上进行训练的，并辅以 32,833 个使用软聚类、分子描述符和 Tanimoto 相似性生成的阴性对。EnzyPred 达到了 86.97% 的平均准确率，证明与之前提出的工具具有竞争力，并以其泛化能力、计算效率和适应性而脱颖而出。使用了两个案例研究来对该工具进行实验验证。在第一个案例中，旨在寻找石蒜科中催化 4'-O-甲基去甲东莨菪碱转化为 N-去甲基纳威丁的酶。为此，固定底物并测试了文献中报道的该家族不同转录组中的预测酶。对预测出的酶在实验室进行了测试，识别出了该酶，这有助于了解加兰他敏的合成途径，加兰他敏是一种用于治疗阿尔茨海默病的药物。在第二个案例中，我们搜索了可能与乙酰胆碱酯酶（AChE）相互作用的化合物，为此固定了酶并使用 ZINC22 数据库作为搜索空间。预测出 747 种具有活性的化合物，其中九种通过聚类被优先选择进行实验测试，并且均表现出活性。这些结果证实了该方法在预测分子相互作用方面的相关性，为酶和合成途径的设计开辟了新的可能性。

科学贡献

本研究介绍了 EnzyPred，这是一种用于酶 - 底物相互作用预测的自适应深度学习框架，它联合集成了蛋白质语言模型、分子指纹和一种新颖的无活性阴性采样策略，以解决数据不平衡和假阴性的问题。与之前的 ESI 模型不同，EnzyPred 融入了低秩适应和推理时优先微调，能够在不从头重新训练的情况下，针对特定的酶 - 底物对实现快速且定向的模型专业化。该框架在酶识别和虚拟筛选任务中得到了验证，并经过实验确认，展示了其超越现有方法加速生物催化发现和途径阐明的潜力。

图文摘要