2025 年夏天的一个早晨，我收到了一封代表遴选委员会的邮件，该委员会由哈佛大学的弗兰·昆塔纳（Fran Quintana）、维杰·库乔（Vijay Kuchroo）和奥列格·布托夫斯基（Oleg Butovksy）教授组成，邮件声明我是"2025 年魏纳神经免疫学奖的首位获奖者”。我非常荣幸能获得这个以我亲爱的朋友和半个多世纪以来亲密的同事——霍华德·怀纳（Howard Weiner）教授命名的奖项。
五十年前，即 1975 年，我在耶路撒冷哈达萨医院从我们的同事奥德·阿布拉姆斯基（Oded Abramsky）教授那里第一次听说霍华德·怀纳。当时，我是魏兹曼科学研究所的一名博士后研究员，正在研究一种名为共聚物 -1 的随机多肽，它最终成为了“考帕克松”（copaxone），即醋酸格拉替雷。醋酸格拉替雷成为了复发缓解型多发性硬化症（MS）治疗上的突破。
奥德经常从耶路撒冷将患有各种神经炎症疾病的个体标本带到魏兹曼科学研究所，让我们在德沃拉·泰特尔鲍姆（Dvora Teitelbaum）博士的实验室进行研究。有一天，奥德告诉我一位年轻的神经科医生，他对神经免疫学和水疱学感兴趣，当时他在哈佛医学院，也就是我曾就读的医学院。他还提到霍华德曾在我母校达特茅斯学院本科就读，而且他也娶了一位以色列女性。我以为奥德可能在和我开玩笑。很快，我想起了“分身”（doppelganger）的概念。也许我们通过 DNA 共享了共同的特征。我们从未调查过这种可能性。
霍华德和我在生活和工作中有很多共同点。我们本可以选择成为竞争对手，但出于最好的理由，我们选择成为亲密的朋友，有时是知己，总是珍贵的同事。这段友谊持续了超过 50 年。我们曾与妻子一起游历欧洲和亚洲；我们曾有一次难忘的去加拉帕戈斯群岛的旅行。
霍华德与我不同，是名副其实的博学者。他不仅是一位杰出的临床医生和研究人员，在通常的职业身份领域之外也表现出色。霍华德是一位才华横溢的电影制作人。在这篇简短的文章中，我将提供一些评论，关于免疫细胞如何归巢到中枢神经系统（CNS）在多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病中。这篇简短文章的核心主题将是关于家与归巢。家这个主题也是霍华德电影《什么是生命，这部电影》（What is Life, The Movie）的核心。
1在电影进行到大约 1 小时时，霍华德以他迷人的方式问道：
生命中最重要的事情是什么？一种找出的方法是谷歌搜索不同的单词，看看哪个单词最受欢迎。我们从“水”开始。8.63 亿。那么“性”呢？7.33 亿。让我们比较一下“性”和“爱”。爱赢了，19 亿。那么“生命”对“死亡”呢？生命赢了。“战争”对“和平”？战争赢了。“可乐”对“百事”？非常接近。上帝排在哪儿？比可乐和百事多，比性和死亡少。我尝试了许多单词，其中一个单词无疑是迄今为止最受欢迎的。那是什么？“家”。尽管家这个词可能是互联网的产物，但最终，这是我们所有人都想要的。回到家中。
拉里·斯坦曼和霍华德·怀纳，2025 年 8 月在波士顿保诚大厦共进晚餐，如图所示
图 1。
家的概念贯穿于文学和音乐中。托马斯·沃尔夫的小说《你无法再回家》（You Can't Go Home Again）强烈提醒了我们回家这个概念的双重性。顺便说一句，许多概念都有“双面性”（Janus Faces）。不同的个体，基于语境和个人历史，对“家”有不同的看法。在我著作中对单词 Janus 的搜索显示，它出现在 2 篇同行评审文章的标题中。
2,3 正如我们将在下文读到的，阻断多发性硬化症中的归巢既有巨大的益处，也有罕见的致命风险。
在音乐中，保罗·麦卡特尼创作的歌曲《金色睡眠》（Golden Slumbers）基于一首写于 1603 年的诗《摇篮曲》。
4 麦卡特尼在他的摇篮曲中略微修改了歌词以强调回家：
曾经，有一条路
回家乡的路
曾经，有一条路
回家的路
睡吧，亲爱的宝贝，不要哭
我将唱一首摇篮曲
最近，一位患有痛苦自身免疫性疾病的天才作家、艺术家和心理治疗师，以这句话开头她非凡的书《身体工作》（Bodywork），书中充满了精美的画作：“身体是我们最初和最终的家。”
5归巢与神经疾病
家的概念是神经免疫学领域一项重要发现的核心。近 40 年前，我领导了一个由杰出合作者组成的团队，解释了免疫细胞如何归巢到大脑。这一发现导致了首个用于治疗多发性硬化症的单克隆抗体疗法——那他珠单抗。
6-9关于一种特定的整合素α4β1 如何参与归巢的描述首次发表于 1992 年。
8 在我们 1992 年《自然》（Nature）论文发表 20 周年之际，我反思了这项发现：导致那他珠单抗开发的研究中有 4 个重要的教训：(1) “现成的”技术和试剂，使用已经尝试过且经过充分测试的技术；(2) 一个具有高度互补技能集的协作团队；(3) 测试一个直接的问题，具有潜在可回答的结果；以及 (4) 将动物模型与人类细胞生物学联系起来，研究小鼠和人类细胞系。我们分析了一系列已知的参与归巢的结合分子，包括整合素和选择素。也许第五个成分是最重要的一方面，简单地说就是“好运”。
在获得 2 项 3 期试验结果 1 年后，作为针对α4 整合素的人源化抗体，那他珠单抗于 2004 年获得加速批准。在 3 个月内，报道了 2 例使用那他珠单抗治疗多发性硬化症的个体发生进行性多灶性白质脑病（PML）。在阻断α4 整合素 2 年后，大约每 500 人中有 1 人发生 PML。2005 年，那他珠单抗被撤出市场。最终，它在严格的监测计划下重新上市。一种针对致病约翰·坎宁安病毒抗体的生物标志物检测使临床医生能够识别出有发生 PML 风险的人群与基本上无此风险的人群。
8,10,11另一个关于归巢和整合素的感兴趣领域集中在它们在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的作用。巴哈蕾·阿贾米（Bahareh Ajami）十多年前在斯坦福大学开始了这项工作。我们在梅奥诊所与沙努·罗默（Shanu Roemer）一起分析了 132 份尸检标本。我们发现，在 ALS 患者的死后组织中，小胶质细胞和巨噬细胞中α5 整合素表达具有显著的空间分区。α5 整合素在神经系统的运动通路和血脑屏障的血管周围区域尤为突出。在携带导致 ALS 的人类基因突变的转基因小鼠中，施用针对α5 整合素的单克隆抗体增加了生存率并改善了运动功能。
12 我们正在开发使用抗α5 整合素嵌合抗原受体 T 细胞将α5 整合素抗体递送至脑脊液的方法。
最后，免疫细胞归巢的研究是我们当前关于 EB 病毒如何驱动多发性硬化症工作的重点。EB 病毒大约感染每 10,000 个 B 细胞中的 1 个。B 细胞通过α4 整合素归巢到大脑，导致脑脊液中产生克隆抗体。
13,14 这些针对 EBV 的克隆抗体通过分子模拟靶向多发性硬化症发病机制中的关键蛋白。
13-15 因此，感染 EBV 的 B 细胞能够向 T 细胞呈递大脑抗原
16-20 （
图 2）。开发新的治疗手段以杀死中枢神经系统内感染 EBV 的 B 细胞，可能会产生阻止多发性硬化症疾病进展的下一代药物。
EBV 感染 B 细胞归巢到大脑及随后的病理事件如图所示
图 2。
归巢和神经疾病的主题继续提供见解，这可能也会导致其他疾病的新疗法。在漫长的医学科学之旅中，这段旅程带来了深深的满足感。我认为自己是一个“幸运拉里”（Lucky Larry）。
21 遇到霍华德是我沿途最大的幸运之一。
致谢
我想感谢许多资助者，包括约翰·恩德里兹（John Endriz）、菲尔·N·艾伦信托基金（Phil N Allen Trust）、国家多发性硬化症协会（National MS Society）、国立卫生研究院（NIH）和 ARPA-H。我从我的学生和同事那里学到了东西，也从我的病人那里得到了灵感。
