社区队列中与ALPS指数相关的脑实质损伤纵向模式

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Longitudinal Patterns of Brain Parenchymal Damage Associated With the ALPS Index in a Community-Based Cohort

　　

目的：为更好理解沿血管周围间隙分析（ALPS）指数与类淋巴功能障碍之间的关系，研究人员在一项纵向研究中评估了与ALPS指数相关的结构性脑损伤的时空模式。
方法：研究人员采用体素/顶点分析探讨较低的ALPS指数与脑实质损伤之间的关联，并进行脑网络连接性分析以研究白质破坏与皮质萎缩之间的关系。
结果：较低的基线ALPS指数与白质微结构完整性破坏的急剧进展相关，主要位于联络纤维分布的皮质下区域。脑网络连接性分析显示，较低的ALPS指数与中线及右额叶中广泛分布联络纤维的断开子网络相关。在横断面分析中，较低的ALPS指数还与联络纤维和投射纤维投射区的皮质萎缩相关，然而该关联在纵向分析中无统计学显著性。
结论：ALPS指数可被视为血管周围动力学和白质微结构完整性的复合标志物，为社区人群白质完整性破坏的空间模式提供了线索。

类淋巴系统（glymphatic system）是近年来发现的中枢神经系统特异性网络，通过血管周围间隙实现脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）与间质液的交换，是脑内代谢废物清除的重要途径。由于侵入性示踪技术难以在人类群体中开展，Taoka等于2017年提出了基于弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）的沿血管周围间隙分析（along the perivascular space, ALPS）指数，通过计算侧脑室旁区域沿x轴方向的弥散率与沿y轴、z轴方向弥散率的比值，间接评估类淋巴功能。然而，该指数可能同时受血管周围液体流动和白质纤维束微结构不对称性的影响，其作为类淋巴功能标志物的特异性存在争议。目前，在老龄化人群中，与ALPS指数相关的白质损伤和皮质萎缩的时空模式尚未被充分阐明，神经退行性过程的可能作用也需进一步关注。为此，研究人员依托社区为基础的顺义队列（Shunyi cohort），开展了一项纵向研究，以全面揭示ALPS指数与脑实质损伤之间的关系。

该研究共纳入1120名基线参与者，其中682名完成了平均5.52年的随访。研究人员采用体素/顶点分析、脑网络连接分析及多模态MRI技术，系统评估了基线ALPS指数与白质微结构完整性破坏、脑萎缩及脑网络连接变化的关系。结果显示，较低的基线ALPS指数与白质微结构完整性破坏的急剧进展显著相关，损伤主要位于联络纤维（association fibers）分布的皮质下区域，包括胼胝体、右侧外囊、左侧上下纵束、双侧下额枕束等。脑网络连接分析进一步显示，低ALPS指数与中线及右额叶区域的子网络断连相关，这些区域同样富含联络纤维。横断面分析中，低ALPS指数与广泛区域的皮质厚度变薄和体积减小相关，但这一关联在纵向分析中未达到统计学显著性。该论文发表于《CNS Neuroscience》，其重要意义在于提示ALPS指数可作为血管周围动力学与白质微结构完整性的复合标志物，为理解社区人群白质完整性破坏的空间模式提供了新视角，并强调了在衰老和神经退行性疾病人群中谨慎解读ALPS指数的重要性。

在技术方法方面，研究人员利用顺义队列的基线和5年随访脑MRI数据，所有图像均在同一台3T西门子Skyra扫描仪上采集。关键方法包括：基于DTI的自动化ALPS指数计算；使用FSL（FMRIB Software Library）按英国生物库（UK Biobank）流程处理弥散数据，提取各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均弥散率（mean diffusivity, MD）、轴向弥散率（axial diffusivity, AD）和径向弥散率（radial diffusivity, RD）；使用Brain Intensity Abnormality Classification Algorithm（BIANCA）分割白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）；使用FreeSurfer进行皮质厚度和体积的顶点分析；使用GraphVar进行图论网络连接分析；使用基于纤维束示踪的空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）进行体素分析。

研究结果如下：

3.1 人口学特征
共1120人纳入横断面分析，平均年龄56.99岁，男性占35.18%。其中682人完成随访，平均随访间隔5.52年，基线平均年龄55.02岁，男性占32.70%。与完成随访者相比，未完成随访者年龄更大、男性比例更高、心血管危险因素暴露率更高、WMH体积更大且脑萎缩更严重，提示存在选择偏倚。

3.2 白质损伤与ALPS指数的相关性
通过全局DTI指标和TBSS体素分析发现，较低的基线ALPS指数与白质微结构完整性破坏的进展显著相关。线性混合模型显示，低ALPS指数与FA下降、MD、AD、RD增加及WMH体积增加相关，且ALPS指数对WMH体积的保护效应在随访期间随时间减弱。空间上，白质损伤主要位于右侧外囊、胼胝体、左侧上下纵束、双侧下额枕束及右侧后丘脑辐射等联络纤维分布区域。

3.3 ALPS指数与脑萎缩的相关性
横断面顶点分析显示，低ALPS指数与双侧额上回、中央前回、右侧内侧眶额回、左侧颞上回及右侧岛叶的皮质厚度变薄相关，并与右侧中央后回、眶额回、双侧颞上回等区域皮质体积减小相关。纵向分析中，较高的基线ALPS指数与脑实质分数（brain parenchymal fraction, BPF）、白质分数（white matter fraction, WMF）及海马分数的保存相关，但未发现与灰质分数（gray matter fraction, GMF）进展的显著关联；顶点分析未发现显著的纵向皮质萎缩区域。

3.4 ALPS指数与区域网络连接的相关性
基于图论的全脑网络连接分析显示，较低的ALPS指数与一个包含7个节点的子网络断开相关，该子网络主要位于双侧顶叶和右额叶，这些区域的白质中广泛分布联络纤维。这一结果与白质损伤的空间模式相互印证，提示白质损伤可能是导致网络连接下降的重要原因。

讨论部分：研究人员认为，ALPS指数与白质微结构损伤的密切关联支持其作为复合影像标志物的解释，即ALPS指数受血管周围液体动力学和白质纤维束微结构完整性的共同影响，而非类淋巴功能的直接特异性度量。脑网络连接分析中发现的损伤区域与白质微结构破坏区域高度重叠，进一步支持这一观点。皮质萎缩的纵向关联不显著，可能归因于5年随访期相对较短以及社区人群整体萎缩程度较轻。研究局限性包括：未完成随访者导致的选择偏倚、ALPS指数仅反映侧脑室周围区域的类淋巴活动、以及单纤维方向假设在复杂纤维结构区域的局限。未来研究应结合血管周围间隙容积分数、脉络丛体积、脑膜淋巴管等多种影像标志物，并在不同神经退行性和血管疾病分期人群中验证。

研究结论：在纵向社区人群中，较低的基线ALPS指数与白质微结构完整性破坏的急剧进展相关。ALPS指数可被视为血管周围动力学和微结构完整性的复合标志物，而非类淋巴功能的直接指标。鉴于当前证据有限，未来需要纳入不同疾病分期参与者的纵向研究，以全面评估类淋巴功能与ALPS指数的关系。