综述：同侧乳腺肿瘤复发的二次保乳治疗：患者选择、再照射技术与临床结局综述

《International Journal of Cancer》：Second Breast-Conserving Treatment for Ipsilateral Breast Tumor Recurrence: A Review of Patient Selection, Reirradiation Techniques, and Clinical Outcomes

　　

原发性乳腺癌治疗后局部复发对于既往接受过保乳治疗（breast-conserving therapy, BCT）和放疗的患者而言，仍是一个复杂的临床情境。数十年来，挽救性乳房切除术（salvage mastectomy）被认为是同侧乳腺肿瘤复发（ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR）的标准治疗，这主要源于对重复肿块切除后局部控制以及再照射后累积毒性的担忧。这一范式已逐渐发生转变。回顾性比较研究、前瞻性II期数据、大型多中心近距离治疗队列以及基于人群的分析表明，在经仔细选择的患者中，二次保乳治疗联合再照射可获得良好的局部控制和生存，且与乳房切除术相比未见明显的生存差异。最有力的证据支持在既往放疗后间隔足够时间出现的小型、单灶性复发经完全切除后进行部分乳腺再照射。外照射放疗（external beam radiotherapy, EBRT）、多导管近距离治疗（multicatheter brachytherapy）和术中放疗（intraoperative radiotherapy, IORT）各自具有独特的技术优势、毒性特征和证据级别。在各治疗方式中，病灶局限、切除完全、距初始治疗间隔长且肿瘤生物学良好的患者预后最佳，而早期复发、肉眼残留病灶、皮肤或胸壁受累以及不良分子亚型则与较差预后相关。风险分层工具，包括GEC-ESTRO加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation, APBI）分类和TAM评分（Time interval, APBI classification, and molecular subtype score），可能有助于优化患者选择，但临床实践仍存在异质性，累积剂量约束尚未标准化。未来研究应明确最佳再照射技术、正常组织约束、与现代全身治疗的整合以及患者报告结局。因此，二次保乳治疗应被视为特定患者中挽救性乳房切除术的个体化替代方案，而非普遍替代。

1 引言

局部复发在原发性乳腺癌治疗后仍是难以处理的临床问题。同侧乳腺肿瘤复发（IBTR）仍发生于相当比例的患者，20年累积风险约为10%。数十年来，挽救性乳房切除术被视为IBTR的标准治疗，而再照射因担心对肺、心脏、皮肤、胸壁和臂丛的累积毒性而很少被采用。这一模式已逐渐改变：回顾性系列研究显示，重复保乳手术联合再照射在经选择的患者中可获得与挽救性乳房切除术相当的结果。同时，放疗递送技术的进步，包括调强放疗、图像引导、术中放疗、立体定向技术和粒子治疗，提高了剂量适形性和正常组织保护，使再照射更加安全。然而，再照射的选择标准各异，随机证据有限，晚期毒性仍是一大顾虑。治疗决策须平衡局部控制、乳房保留、美容效果和累积正常组织剂量，同时考虑复发特征、距既往放疗的时间及患者偏好。本综述旨在探讨局部复发乳腺癌的治疗如何从挽救性乳房切除术演变为现代保乳性再照射，重点关注临床证据、技术考量、毒性和患者选择。

2 患者选择与二次保乳治疗策略

2.1 重复保乳手术和再照射的早期回顾性证据

BCT后的IBTR是乳房再照射最成熟的临床情境。过去，由于单纯重复肿块切除的局部控制不确定，而再次放疗在既往已照射的乳房中存在累积毒性风险，挽救性乳房切除术长期是标准做法。耶鲁-纽黑文医院系列中，146例IBTR中116例（79%）接受挽救性乳房切除术，仅30例（21%）接受重复保乳手术。近期队列仍显示72%患者接受挽救性乳房切除术，28%接受重复肿块切除。保守性挽救主要限于具有良好复发特征的患者。回顾性数据对系统性乳房切除的必要性提出质疑：耶鲁队列中，挽救性乳房切除术与重复保乳手术的10年总生存率无显著差异（65.7% vs. 58.0%）。一项SEER分析纳入475例接受重复保乳手术和1600例接受乳房切除术的患者，倾向评分匹配后乳腺癌特异性生存和总生存相似，中位随访130个月。重要的是，再照射与改善结局独立相关，提示放疗是保守性挽救的关键组成部分。

重复保乳的主要顾虑是第二次局部复发。法国队列中位随访14年，挽救性肿块切除的二次局部复发风险高于挽救性乳房切除术，但生存仍良好，且85%保守治疗患者避免了后续乳房切除。更现代的系列将重复肿块切除与再照射结合后报告低二次复发率，但样本量小、随访有限。

2.2 患者选择和再照射实践的异质性

二次保乳治疗的采用仍存在较大差异。荷兰全国性调查中，仅28.7%的乳腺外科医生和55%的放射肿瘤科医生认为该方法在特定患者中可行。这一差异提示放射肿瘤科医生比外科医生更接受基于再照射的保守性挽救，但远未获得普遍认可。毒性和美容效果是主要障碍。在考虑再照射时，放射肿瘤科医生倾向于部分乳腺照射。57.1%的外科医生和60%的放射肿瘤科医生认为区分真性复发与新发原发肿瘤具有临床意义。意大利AIRO调查确认了当代实践的显著变异，包括资格标准、再照射技术、剂量分割方案和多学科决策路径的差异。这些发现强调主要限制已不再是技术可行性，而是缺乏标准化标准来定义哪些患者应接受保守性挽救、如何实施再照射以及如何沟通毒性和美容效果的风险。

2.3 二次保乳治疗的风险分层：GEC-ESTRO APBI分类和TAM评分

乳房再照射的风险分层主要源于原发APBI选择标准和回顾性复发队列。GEC-ESTRO APBI分类最初用于原发APBI，根据肿瘤大小、组织学、切缘状态、淋巴血管浸润和分子亚型将患者分为低、中、高风险组。Montagne等首次评估其在二次同侧乳腺事件中的应用，显示APBI风险组分配对第二次局部复发风险仍具预后价值。TAM评分结合首次与第二次手术的时间间隔（T）、GEC-ESTRO APBI风险组（A）和分子分类（M），该评分与第二次局部复发、远处转移累积发生率和无病生存独立相关（p<0.001）。与疾病特异性生存（p=0.07）和总生存（p=0.09）的关联未达统计学显著性。更新10年分析确认了这些结果的持久性，并确定APBI风险分类、分子亚型和肿瘤大小作为独立长期预后因素。

2.4 重复乳房保留的非标准方法：术前再照射、省略、第三次保乳

近期研究探索了既往乳腺照射后重复保乳的非标准方法，包括术前再照射、在特定低风险患者中省略再照射以及第三次同侧保守治疗。这些策略仍处于研究阶段。REPEAT试验评估将再照射移至术前的策略：患者接受单次部分乳腺照射，肿瘤20 Gy、周围2 cm范围15 Gy，采用常规或MR引导直线加速器，3周后行保乳手术。入组标准限于年龄≥50岁、单灶非小叶性浸润性复发≤2 cm、1-2级、雌激素受体阳性、HER2阴性、临床淋巴结阴性。主要终点为90天内≥2级急性毒性，次要终点包括病理缓解、美容效果和5年生存。二次保乳手术后省略再照射是否可行仍不确定，一项小研究评估了低风险IBTR患者仅行重复保乳手术而未再照射，但该研究未设计用于确定等效性。第三次保守治疗亦有报道，SEER基于人群分析中，12例患者20年内经历三次连续同侧保乳手术，中位年龄82岁，5年总生存和乳腺癌特异性生存均为71.4%，中位随访43个月时2例（16.7%）死于乳腺癌。这些数据提示第三次保守治疗在极端情况下或可行，但证据非常有限。

3 适形外照射再照射技术

3.1 临床疗效

外照射再照射最初被用作既往BCT后IBTR患者避免挽救性乳房切除术的保乳选择。早期回顾性系列规模小，但证实了重复肿块切除后局部外照射的可行性。Mullen等报道16例拒绝乳房切除的IBTR患者，接受重复肿块切除后照射术区，15例接受5000 cGy/25次，4例（25%）发生再次局部复发，10/16（62.5%）在再照射后42-119个月无病存活。Deutsch等报道39例切除术后电子线照射术野50 Gy/25次，中位随访51.5个月，76.9%无复发，5年总生存和疾病特异性生存为77.9%和68.5%。更近期的系列验证了这一模式：72例患者中位累积EQD₂为103.54 Gy，治愈意图且无肉眼残留者2年局部区域无复发生存为93.1%，总生存为76.8%。相反，47例难治性局部复发乳腺癌患者（平均累积EQD₂为全乳99.8 Gy、瘤床109.1 Gy）1年和2年总生存分别为73%和67%，局部控制率为62%和50%。皮肤受累（HR 6.6，p=0.016）和2年内复发（HR 3.1，p=0.042）独立预测局部失败。这些数据表明外照射再照射对局限、切除完全的疾病最有效，而早期、体积大或皮肤浸润的复发预后较差。

最强的前瞻证据来自NRG Oncology/RTOG 1014试验，该试验评估了小IBTR完全切除后的三维适形部分乳腺再照射。入组患者为单灶IBTR<3 cm、距全乳放疗后超过1年、切缘阴性。治疗为45 Gy/30次，每日两次，每次1.5 Gy，15天内完成，靶区为手术腔加1.5 cm边界。58例可评估患者中位随访5.5年，5年IBTR累积发生率为5%（95% CI 1%-13%），5年乳房切除发生率为10%（95% CI 4%-20%），5年远处转移无发生存和总生存均为95%（95% CI 85%-98%），90%患者免于乳房切除。后续单机构经验证实了该方案在试验环境之外的可行性和安全性。

3.2 毒性

乳房再照射的主要限制是既往照射乳腺、皮肤、肋骨、肺以及左侧病变中心脏所造成的窄治疗窗。毒性不仅取决于再照射处方剂量，还取决于首次疗程剂量、累积生物有效剂量、两次治疗间隔、野重叠程度、靶体积和与危及器官的邻近程度。已发表的外照射系列中，首次剂量一般为50-60 Gy，再照射剂量为40-60 Gy，累积剂量约100-110 Gy。两次放疗间隔较短始终被确定为严重毒性不良因素。临床晚期毒性可能在数月或数年内逐渐出现，包括乳腺纤维化和硬化、弹性丧失、体积回缩、皮肤增厚、毛细血管扩张、色素沉着、慢性乳房或胸壁疼痛、水肿、脂肪坏死、肋骨骨折或伤口愈合并发症。患者可能表现为乳房逐渐变硬、缩小、不对称、压痛或美容满意度下降。大多数晚期效应为轻至中度且可保守处理，但严重纤维化、疼痛性脂肪坏死、溃疡或不可接受的容貌恶化可危及保乳目标，少数情况下需延迟挽救性乳房切除。因此，毒性评估应不仅包括CTCAE分级不良事件，还应包括美容效果、乳房体积变化、患者报告症状以及再照射后数年的长期随访。

在早期高选择的保乳再照射系列中，严重毒性罕见。Mullen等未报道严重晚期后遗症，Deutsch等仅观察到皮肤色素沉着。一项29例三维适形系列平均累积剂量106.2 Gy，未报告3-4级毒性。当靶体积较大或与既往照射组织重叠显著时，毒性更为临床相关。72例队列中位累积EQD₂为103.54 Gy，13%患者发生3级不良事件；较短的治疗间隔和较大的野重叠均与3级毒性独立相关。一项含多学科治疗系列的8例患者共12处局部区域复发中，晚期效应包括4例纤维化、3例色素沉着、3例毛细血管扩张和1例肋骨骨折。这些数据表明仅累积剂量不足以估计风险，剂量的空间分布和再照射组织体积是晚期发病率的决定因素。

RTOG 1014提供了最明确的前瞻安全性基准。初始55例患者1年毒性分析中，≥3级皮肤毒性、纤维化或乳房疼痛发生率低于13%（主要安全性终点），仅有1例3级纤维化。1级和2级不良事件发生率分别为64%和7%。随访延长后，3级晚期不良事件报告率为7%，未发生4级或更高毒性。这定义了经良好选择患者中部分乳腺再照射的临床可接受毒性特征。

为减少既往重度治疗或大体积设置中的正常组织损伤，发展了更复杂的再照射策略。脉冲低剂量率放疗（pulsed reduced dose-rate radiotherapy, PRDR）以0.2 Gy脉冲间隔3分钟递送，对应表观剂量率0.0667 Gy/min，利用肿瘤和正常组织亚致死损伤修复差异。一项17例PRDR系列尽管中位照射体积为2084 cm³，仅观察到1例3级和1例4级