galanin（GAL，甘丙肽）通过促进单核样髓源性抑制细胞（mMDSCs）浸润与铁死亡抵抗损伤胶质母细胞瘤肿瘤免疫

《Nature Cancer》：Galanin impairs tumor immunity in glioblastoma by promoting infiltration and ferroptosis resistance of myeloid-derived suppressor cells

　　

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性且致死率极高的脑肿瘤，对免疫治疗耐药。研究人员发现神经肽galanin（GAL）驱动GBM免疫抑制与免疫治疗耐药。机制上，GBM细胞分泌的GAL与其受体GALR3在单核样髓源性抑制细胞（mMDSCs）上相互作用，触发USP51介导的雌激素受体-α（ERα）去泛素化，从而激活膜结合O-酰基转移酶结构域包含1（MBOAT1）信号。该级联信号促进免疫抑制性mMDSCs浸润并在肿瘤微环境（TME）中赋予其铁死亡抵抗。通过GALR3抑制联合铁死亡诱导靶向mMDSCs，在GBM小鼠模型中阻碍肿瘤进展并激活抗肿瘤免疫。值得注意的是，该策略联合抗PD1治疗在约60%荷瘤小鼠中实现持久且完全的肿瘤消退。本研究阐明了GBM免疫抑制的分子机制，并凸显了增强GBM对免疫治疗响应的可观治疗策略。

研究背景与立项依据

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见原发性脑肿瘤，中位生存15–20个月。直接靶向驱动基因信号未获临床获益，GBM细胞通过分泌因子塑造免疫抑制微环境，导致抗PD1等免疫检查点抑制剂（ICI）疗效有限。髓源性抑制细胞（MDSCs）尤其是单核样亚群（mMDSCs）是耐药关键。中枢神经系统（CNS）来源神经肽能否调控肿瘤–MDSC共生尚不明确；铁死亡在GBM相关MDSCs中的作用亦未知。该研究发表于《Nature Cancer》，旨在无偏识别调控MDSC生物学的中枢神经肽并解析其机制与治疗潜力。

主要技术方法概述

研究人员整合TCGA GBM表达矩阵、脑肿瘤免疫微环境（TIME）及单细胞RNA测序（scRNA-seq）队列筛选神经肽；以人GBM血浆标本、CT2A与005 GSC及U87/U251细胞系、C57BL/6与裸鼠颅内模型、Galr3/Galr2/ERα/Usp51敲除小鼠及骨髓移植模型为材料；联合Transwell与Incucyte活细胞迁移、流式分选mMDSCs（CD11b⁺CD68^?Ly6C^highLy6G^low）、条件培养基（CM）实验、RNA-seq、脂质组学、铁死亡诱导（RSL3/IKE）与GALR3拮抗（SNAP-37889）体内外功能验证，以及抗PD1三联疗法生存实验。

研究结果

Tumor-cell-derived GAL triggers MDSC infiltration in GBM：通过HGNC神经肽集与TCGA免疫评分交叉分析锁定GAL，临床标本显示血浆GAL升高且预后差；GAL蛋白及GBM细胞CM促进BM-MDSCs与hMDSCs迁移，shGAL逆转该效应，免疫荧光证实GAL与CD11b⁺CD14⁺ mMDSCs正相关而非gMDSCs。

GAL inhibition suppresses mMDSC infiltration and tumor progression in immunocompetent GBM mouse models：裸鼠中shGAL不延长生存，但免疫健全C57BL/6中shGAL显著延寿、降mMDSC浸润、升瘤内CD69⁺CD4/CD8 T细胞，证明依赖完整免疫系统。

GALR3 mediates GAL-induced mMDSC infiltration in GBM：mMDSCs特异高表GALR3；SNAP阻断GAL迁移效应，Galr3-KO BM-MDSCs迁移受损，Galr3-KO小鼠与SNAP治疗均延寿并选择性抑mMDSC；SNAP与抗Gr1耗竭无叠加，确认mMDSC为效应细胞。

GAL–GALR3 axis promotes mMDSC migration by upregulating the estrogen signaling：RNA-seq示雌激素信号富集；GAL经GALR3促ERα蛋白稳定而非转录上调，USP51敲低取消ERα去泛素化与迁移，fulvestrant（ERα降解剂）或ERα-KO消除GAL效应，确立GALR3–USP51–ERα轴。

The GAL–GALR3 axis endows ferroptosis resistance in mMDSCs：人GBM scRNA-seq中GAL-high组MDSCs铁死亡特征下调；GAL抵RSL3毒性和Fe²⁺负荷及C11-BODIPY脂质过氧化，SNAP逆转；瘤内mMDSCs的4-HNE随SNAP上升；脂质组显示GAL回补RSL3引起的PC/PE/TG中多不饱和脂肪酸（PUFA）下降。

Membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 1 regulates GAL–ERα axis-induced mMDSC ferroptosis resistance and migration：GAL上调Mboat1与Hspb1、下调Acsl4/Sat1/Vdac2；ERα-KO或shMboat1取消GAL的铁死亡抵抗与迁移优势，锁定ERα–MBOAT1为下游效应节点。

Combination of GALR3 antagonist and RSL3 sensitizes GBM to anti-PD1 therapy：SNAP+RSL3协同减mMDSC、活T细胞；三联（SNAP+RSL3+抗PD1）治愈CT2A 67%、005 GSC 57%，复发再攻击无瘤；换用IKE替代RSL3同样治愈约50%，证联动抗PD1之耐久记忆免疫。

讨论与结论翻译

肿瘤–免疫共生驱动GBM进展。本研究界定GAL为经GALR3–USP51–ERα–MBOAT1轴促mMDSC浸润与铁死亡抵抗的核心神经肽，区别于非CNS瘤中中性粒细胞铁死亡致免疫抑制之范式。GALR3抑制联合铁死亡诱导将“冷”TME转为“热”，使GBM小鼠对抗PD1敏感。结论：GBM细胞源GAL结合mMDSC上GALR3，经USP51去泛素化稳定ERα并激活MBOAT1，促进mMDSC招募与脂质重塑介导的铁死亡抵抗，形成免疫抑制；靶向该轴联合铁死亡诱导与抗PD1可产生持久完全缓解，为GBM免疫治疗提供新靶点组合。