《Public Health》：Increased risk of pulmonary embolism following SARS-CoV-2 activity in Ontario, Canada
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目的：SARS-CoV-2感染是已确定的促血栓触发因素，但循环病毒活动与肺栓塞（PE）在人群层面的时间关系仍缺乏充分表征。研究人员旨在评估呼吸道病毒活动与PE的短期关联，并考虑特定时间滞后。研究设计：生态时间序列研究。方法：研究人员对2011年至2024年加拿
目的：SARS-CoV-2感染是已确定的促血栓触发因素，但循环病毒活动与肺栓塞（PE）在人群层面的时间关系仍缺乏充分表征。研究人员旨在评估呼吸道病毒活动与PE的短期关联，并考虑特定时间滞后。研究设计：生态时间序列研究。方法：研究人员对2011年至2024年加拿大安大略省首发PE住院进行了人群层面时间序列分析。使用分布式滞后非线性模型（DLNM），评估标准化每周SARS-CoV-2、甲型/乙型流感病毒（influenza A/B）和呼吸道合胞病毒（RSV）活动在5周滞后内与PE风险的关联。通过带交叉基项的负二项回归估计病毒活动每升高1个标准差（SD）的相对风险（RR），捕捉暴露-反应和滞后-反应的非线性，并校正傅里叶季节项与长期趋势。单病毒模型仅评估SARS-CoV-2，多病原体模型额外校正influenza A与RSV。结果：在70,599例PE中，SARS-CoV-2活动与PE存在显著时间关联。5周累积RR每SD升高12%（RR 1.12；95% CI 1.00–1.25）。风险呈明确延迟轨迹，每周累积RR在第3周达峰（RR 1.22；95% CI 1.04–1.43）。多病原体模型中SARS-CoV-2累积RR升至1.26（95% CI 1.11–1.44），第3周峰值降至不显著（RR 1.13；95% CI 0.96–1.32）。结论：人群层面SARS-CoV-2活动增强与PE风险升高相关，约第3周达峰。该延迟峰值提示延长的血栓炎症窗口，可能由持续内皮损伤驱动。结果凸显COVID-19的血管负担，并提示包括疫苗接种在内的感染预防措施可对血栓栓塞性疾病提供显著下游保护。
研究背景方面，SARS-CoV-2感染已被证实为静脉血栓栓塞（VTE）的促血栓触发因素，早期尸检研究显示58%死者存在深静脉血栓，PE为三分之一病例主要死因，瑞典队列报道感染后30天内PE风险升高33倍。其病理生理涉及内皮损伤、中性粒细胞与血小板活化及细胞因子风暴。然而既往个体水平研究多聚焦感染后90天急性窗，未细化至周级滞后；且依赖确诊个案引入选择偏倚，轻症与未检测感染被忽略。为规避上述偏倚，研究人员将公开呼吸道病毒监测数据作为环境暴露代理，利用分布式滞后非线性模型（DLNM）在省级行政健康记录中刻画人群病毒活动与后续PE住院的短期时间关系。该研究发表于《Public Health》。
关键技术方法上，研究人员构建2011至2024年加拿大安大略省大金马蹄地区首发PE住院周序列（ICD-10编码I26.0/I26.9，来源于CIHI出院摘要库，最终纳入70,599例），并将Public Health Ontario与FluWatch的每日SARS-CoV-2、influenza A/B、RSV监测值按各病毒研究期SD标准化为周序列。统计上采用负二项回归嵌套DLNM，对各病毒设5周滞后交叉基（自然立方样条3自由度），校正傅里叶一/二阶季节项与日历年线性趋势，分单病毒与多病原体模型估计每SD增加的RR及逐周与累积RR；并行开展前疫情（2011至2019三病毒模型）与疫情期（2020至2024含SARS-CoV-2多病原体）分层敏感分析，并以深静脉血栓（DVT）住院作对照结局验证。
研究结果部分，在描述流行病学中，周PE住院数在2020年后陡升出现双峰，SARS-CoV-2呈持续流行波形，influenza A于2022后恢复冬季周期，RSV自2021末回升，influenza B疫情期近乎消失。在时间关联分析中，SARS-CoV-2单病毒模型显示5周累积RR 1.12（1.00至1.25），逐周RR自第1周0.90升至第3周峰值1.22（1.04至1.43）后第4周回落至1.09；多病原体模型累积RR达1.26（1.11至1.44）。influenza A累积RR 0.91、influenza B 0.95、RSV 0.94均无显著正向关联。三维风险面显示SARS-CoV-2在滞后3周且高暴露强度下RR非线性抬升，余三种病毒RR始终低于1.10。跨时期比较中，疫情期（2020至2024）SARS-CoV-2累积RR 1.26、RSV 1.22具显著性，前疫情期三病毒均无显著累积效应。PE与DVT对照分析呈相似凹形轨迹，均第3周达峰，但DVT的RR绝对值低于PE，单病毒模型DVT第3周RR 1.16，支持PE较DVT关联更强。
讨论部分总结，研究人员指出人群层面SARS-CoV-2活动与PE住院的稳健时间关联，单病毒模型峰值在第3周，多病原体模型高危期摊布于第2至4周使累积风险更高，提示亚急性期促血栓影响更广。与个体队列（瑞典8至14天IRR约46）量级差异源于生态设计将高个体风险摊薄至全人群，但周级峰值位置一致，印证病毒复制周后内皮凋亡、血小板活化与炎症微血栓形成的血栓炎症级联（thrombo-inflammatory cascade）约在群体传播后第3周表现为PE住院峰值。相较influenza A/B与RSV，SARS-CoV-2促栓更强；RSV在疫情期正向关联可能受成人监测偏倚干扰。PE强于DVT提示肺部局部炎症血栓而非单纯DVT脱落。优势为逾7万例覆盖加拿大四分之一人口且避个体检测偏倚；局限为监测为代理暴露、ICD编码不全、生态设计未链接个体接种状态、外推需谨慎。
结论部分原文翻译：SARS-CoV-2活动增强是PE住院的显著预测因子，其特征为第3周前后达峰的明确时间滞后。该延迟轨迹表明血栓炎症过程在感染急性期后持续存在。量化这些效应的精确幅度与时间，为更好估算SARS-CoV-2可归因总负担提供框架，并凸显疫苗接种作为预防免疫介导并发症关键工具的重要性。
