睡眠剥夺通过 PPARγ–PLIN4 介导的小胶质细胞脂滴积累及神经炎症加重帕金森病

《npj Parkinson's Disease》：Sleep deprivation exacerbates Parkinson’s disease via PPARγ–PLIN4-mediated microglial lipid droplet accumulation and neuroinflammation

　　

摘要

睡眠障碍是帕金森病（PD）常见的早期非运动特征，但慢性睡眠丧失如何加速 PD 进展仍知之甚少。在此，我们在 MPTP 诱导的小鼠模型中证明，睡眠剥夺（SD）会引发黑质致密部（SNpc）强烈的神经炎症和代谢重编程，并伴有小胶质细胞内脂滴（LDs）的显著积累。转录组学和组织学分析鉴定出围脂滴蛋白 4（PLIN4）为小胶质细胞中一种睡眠剥夺响应性脂滴相关基因。PLIN4 过表达促进了脂滴积累、线粒体应激和炎症激活，而 PLIN4 敲低则减弱了这些表型，并减少了体内 SD/MPTP 诱导的小胶质细胞脂滴负担和行为损伤。在机制上，SD/PD 条件与 PPARγ表达降低和 PLIN4 积累增加相关。CUT&Tag（靶标切割和转座）分析揭示了 PPARγ在 Plin4 相关调控区域的结合占据，且基序突变报告基因检测证实了该区域对 PPARγ的响应性，支持 PPARγ与 PLIN4 之间存在依赖于背景的调控关系。PPARγ的药理激活和小胶质细胞靶向过表达降低了 PLIN4 表达、小胶质细胞脂滴积累、神经炎症激活和运动缺陷。综上所述，我们的发现鉴定出了小胶质细胞中一条睡眠敏感性的 PPARγ-PLIN4 脂质 - 炎症通路，并提示小胶质细胞脂滴重塑可能促成对多巴胺能神经变性的易感性。