头发作为情绪障碍的“窗口”：利用光谱成像技术区分双相情感障碍

《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：Hair as a window to mood disorders: Discrimination of bipolar affective disorder using mapping spectroscopy

　　摘要
本研究探索了将毛发作为非侵入性基质用于情绪障碍光谱评估的可行性。从被诊断为复发性抑郁障碍或抑郁发作、混合焦虑和抑郁障碍以及双相情感障碍的个体中收集了毛发样本，并设置了一个健康个体的对照组。使用傅里叶变换红外显微光谱法（μ-ATR-FTIR）在衰减全反射配置下，从每段0.5厘米的毛发中记录了30个光谱。将这些光谱进行归一化和平滑处理后，对其进行主成分分析（PCA）。结果表明存在明显的聚类模式，表明μ-ATR-FTIR光谱学能够可靠地区分双相情感障碍与其他疾病。这些发现突显了振动光谱学在开发用于分类与情绪相关的神经系统疾病诊断方法方面的潜力。

引言
心理障碍包括一系列以大脑功能紊乱为特征的病症，这些紊乱影响认知、情绪和社会福祉。这些障碍与神经系统密切相关，并具有共同的病理生理机制，包括神经递质失衡和大脑结构变化[1]。这类紊乱显著损害患者的生活质量，扰乱日常功能，并导致整体心理压力。最常见的精神疾病包括抑郁障碍、双相障碍、进食障碍和强迫症。此外，虽然较为罕见，但创伤后应激障碍（PTSD）和精神分裂症也可能造成严重影响[2]。

复发性抑郁障碍是最常见的情绪障碍之一，其特征是反复发作的抑郁症状，其间会有一些缓解期。其多因素发病机制通常可以通过单胺假说来解释，即血清素能、多巴胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能神经传递的紊乱[3]。由于生物学和社会因素的影响，女性被诊断出的概率大约是男性的两倍。标准治疗方法通常包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等抗抑郁药[4]。双相障碍是一种复杂的慢性精神疾病，其特征是躁狂与抑郁阶段的交替出现。这些波动可能导致严重的情绪困扰，并增加自杀风险。尽管该障碍的确切原因尚未完全明了，但公认遗传因素和环境因素都起着重要作用[3]。有效的长期管理通常涉及使用锂盐和第二代抗精神病药物[5]。焦虑障碍表现为强烈的恐惧和压力感，有时会发展成恐慌发作。根据DSM-5标准，恐慌发作是这些障碍的关键组成部分[3],[6]。药物治疗主要基于SSRIs和SNRIs，而在严重情况下会使用苯二氮卓类药物[6]。

自20世纪50年代末引入三环类药物和单胺氧化酶抑制剂以来，精神病学药物治疗取得了显著进展[7]。然而，诊断实践仍然主要依赖于精神病学专家的主观判断。临床症状的共存性以及对精神障碍潜在机制理解的不足，凸显了开发新型客观生物标志物的迫切需求。这类生物标志物的出现将标志着精神病学诊断的范式转变，显著提高诊断精度、可重复性和临床决策能力[8],[9]。

传统上，血液、尿液或唾液等生物样本一直是临床和法医调查的主要分析基质。然而，近年来人们逐渐关注毛发分析。毛发是一种结构明确的生物基质，由形成皮层的细胞组成，外部覆盖着保护性的角质层[10]。毛发的主要成分是蛋白质（60–95%，主要是角蛋白），以及甘氨酸、苏氨酸和半胱氨酸等氨基酸，还包含富含脂质的外层[11],[12]。与血液或尿液不同，嵌入毛发轴中的分子成分具有更高的稳定性，受短期波动和环境因素的影响较小。这种固有的稳定性使毛发成为获取回顾性生化信息的有利来源。考虑到头皮毛发的平均生长速度约为每月一厘米，因此每厘米的毛发可以反映过去30天内发生的生化变化。这一独特性质使得毛发皮层特别适合监测激素、药物、精神活性物质及其代谢物的长期积累[13]。

先前对精神疾病患者进行的研究一致显示出，与对照组相比，毛发样本在成分上存在显著差异，从而能够区分确诊和未确诊个体。例如，Coello等人[14]研究了新诊断为双相障碍的患者及其一级亲属的皮质醇浓度（通常称为“压力激素”）。他们的研究结果表明皮质醇水平显著升高，这可能表明下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能失调[14],[15]。相比之下，Koumantarou Malisiova等人[16]的研究发现强迫症患者的毛发皮质醇水平降低，这可能表明对长期压力的适应反应。总体而言，这些发现强调了毛发皮质醇浓度作为精神障碍相关长期压力强大生物标志物的潜力，为这一重要研究领域进一步开展生化和光谱研究提供了方向[17]。

傅里叶变换红外（FTIR）吸收光谱是一种先进的技术，它利用分子的光学特性对有机化合物进行定性和定量分析[18]。该方法已广泛应用于生物分子（如蛋白质、脂质和碳水化合物）的光谱表征，显示出其在各种生物材料中的 versatility[19]。在医学诊断领域，FTIR光谱已被用于分析阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白沉积物、检测皮肤中的生化变化，以及表征主动脉粥样硬化斑块的分子组成[20]。本研究采用的μ-ATR-FTIR方法是一种改进的传统FTIR技术，专门针对微观生物样本进行了优化[21]。该技术具有多种优势，包括提高的空间和光谱分辨率、能够分析小样本、可视化化学分布、精确的测量点，即使在复杂的基质中也能实现最小化的样本准备[22],[23]。

在精神病学研究中，FTIR光谱在区分不同心理健康状况方面表现出显著效果。例如，Ogruc Ildiz等人的研究表明，该技术可通过血液样本区分精神分裂症和双相障碍，发现精神分裂症患者的光谱在1080 cm?1和1242 cm?1处的吸收强度升高，这与DNA振动有关[24]。此外，Ko?ak及其同事[25],[26]利用μ-ATR-FTIR光谱研究了抗精神病药物对毛发样本的生化影响，发现暴露于氯氮平、氟哌啶醇和苯二氮卓类药物阿普唑仑后，FTIR光谱中CH?/CH?伸缩模式的强度发生了可测量的变化，表明毛发中的脂质组成发生了改变[25],[26]。

拉曼光谱作为一种强大的工具，在临床研究中越来越受到重视，因为它具有无标记、非破坏性的特点，样本准备要求低，并能从复杂的生物样本中快速提供分子层面的生化信息。这些特性使其特别适用于医学诊断，尤其是在样本量有限和疾病表型异质性高的情况下。第一项研究提出了一种结合拉曼光谱的多级信号增强与单头通道注意力机制（MLSE-SCAM）框架，通过增强光谱信号利用来提高有限酒精依赖数据集的分类性能[27]。第二项研究引入了一种基于伪标签的条件域对抗网络，将拉曼光谱与域适应策略相结合，实现了在不同疾病数据集上的强大无监督学习和泛化能力[28]。第三项研究将这种方法扩展到多模态生物医学数据，通过基于Transformer自注意力的跨模态融合网络（CMACF）结合拉曼光谱和代谢组学，有效捕捉了不同模态间的互补信息，在系统性红斑狼疮数据集中实现了近乎完美的分类性能[29]。

本研究的主要目标是探索开发一种非侵入性诊断方法，以实现这些复杂精神健康状况的早期和辅助识别。研究基于对三类被诊断个体的毛发样本的μ-ATR-FTIR光谱分析：复发性抑郁障碍、混合焦虑-抑郁障碍和双相情感障碍患者。为了进行全面比较，还使用了健康个体的对照样本。另一个研究方面是分析在接受最常用药物治疗（VENLAFAXINE和DULOXETINE）的患者的毛发样本。鉴于研究的探索性质和样本量较小，我们希望通过毛发光谱分析识别出可能有助于理解这些障碍的潜在生物标志物。

**样本描述**
本研究对来自克拉科夫大学医院精神病学部门的精神病医生招募的40份健康志愿者和患者的毛发样本进行了光谱分析，分析得到了生物伦理委员会的批准（决定编号1072.6120.303.2018）。患者队列包括被精神科医生诊断为多种不同情绪障碍的个体。

**基于诊断障碍的患者区分**
μ-ATR-FTIR光谱分析产生了强度图谱，从中我们选择了每种毛发样本的30个代表性光谱。然后对这些光谱进行了归一化、平均处理和17点窗口平滑处理。根据处理后的数据，为我们生成了每个诊断类别以及对照组的平均光谱。结果光谱以及光谱带差异明显的区域如图2所示。

**结论**
精神障碍在现代医学的诊断和治疗领域带来了重大且复杂的挑战，与影响大量人群的神经系统疾病密切相关。本研究的目的是开发一种非侵入性诊断方法，以便初步识别各种精神疾病，包括重度抑郁障碍、焦虑-抑郁障碍和双相情感障碍。

**作者声明**
作者确认已审阅并批准了该手稿的提交。该原创作品尚未在其他地方发表，也未被考虑用于出版。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

**致谢**
Magdalena ?wi?dro-Pi?toń感谢InterDokMed项目（编号POWR.03.02.00–00-I013/16）的支持。