《Communications Biology》：Competition in the brain: a conserved principle with lifespan consequences
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几十年来，全脑计算模型基于一个基本假设：不同大脑区域之间的通信和协调仅通过纯粹正向或合作性的耦合发生。这意味着大脑区域之间的任何正相关被认为是由于共享兴奋引起的，而负相关被发现时，则被当作建模伪影或数据噪声而被忽视。Luppi及其合著者提供了针对这一假设的严谨
几十年来，全脑计算模型基于一个基本假设：不同大脑区域之间的通信和协调仅通过纯粹正向或合作性的耦合发生。这意味着大脑区域之间的任何正相关被认为是由于共享兴奋引起的，而负相关被发现时，则被当作建模伪影或数据噪声而被忽视。Luppi及其合著者提供了针对这一假设的严谨且系统的反证。研究人员使用了一种关于大脑区域动力学的知情模型：靠近临界分岔点的Stuart-Landau（Hopf）振荡器，并推断出具有正值和负值的全脑生成有效连接（GEC）。值得注意的是，在所检查的包括人类、猕猴和小鼠的所有三种哺乳动物中，每个个体中25%至40%的连接是负的，并且包含这种竞争的模型始终优于仅包含合作的模型。改善程度十分显著。在人类中，模型与实际功能连接（FC）之间的皮尔逊相关系数从 r = 0.42 提高到 r = 0.87，而在小鼠中提高到 r = 0.95。结构连接（SC）作为约束GEC的生物学先验，且L1正则化对复杂性进行惩罚，这表明增强并非源于过拟合。这些发现支持了这样一种解释，即竞争性互动作为大脑组织的组成部分值得系统考虑，而不仅仅是建模伪影。
几十年来，全脑计算模型基于一个基础假设：不同大脑区域之间的通信和协调仅通过纯粹正向或合作性的耦合发生。这意味着大脑区域间的任何正相关被认为源于共享兴奋，而负相关在被发现时，通常被当作建模伪影或数据噪声而遭到忽视。过去的研究人员往往倾向于将负相关和负因果影响直接与生物学上的抑制联系起来。然而，这种合作性模型无法真实反映大脑复杂的动态组织，阻碍了对大脑机制及神经退行性疾病演变的深入理解。为了打破这一长期存在的假设，研究人员决定开展本项研究，旨在系统性地提供反证，探究大脑中是否存在竞争性（负向）耦合，并评估其对全脑动态和生命周期的影响。该研究由Luppi及其合著者完成，其重要成果发表在《Communications Biology》上。
研究人员采用了基于Stuart-Landau（Hopf）振荡器（一种描述大脑区域动力学特征的数学模型）的全脑计算模型，推断出包含正值和负值的生成有效连接（GEC，指代大脑区域间具有因果效应的连接关系）。模型利用源自扩散纤维束成像的结构连接（SC，指白质纤维束的物理连接）作为生物学先验来约束GEC，并使用L
1正则化（一种防止模型过拟合的惩罚技术）控制复杂度。样本队列来源于三种哺乳动物：人类、猕猴和小鼠。此外，还使用了Neurosynth元分析来对比认知激活图谱，并计算了差异性可识别性以评估个体大脑特征的可区分度。
Departure from cooperative convention（脱离合作惯例）
研究人员通过采用临界分岔点附近的Stuart-Landau振荡器模型，推断出全脑GEC同时包含正值和负值。研究得出结论，在所检查的人类、猕猴和小鼠中，每个个体中有25%至40%的连接为负向的竞争性连接。重要的是，纳入竞争机制的模型在性能上始终优于仅包含合作的模型。在人类中，模型与实际功能连接（FC，反映大脑区域间活动同步性的统计依赖关系）之间的皮尔逊相关系数从 r = 0.42 提高到 r = 0.87，而在小鼠中则提高到了 r = 0.95。通过折半信度和真值恢复测试证实，这种提升并非源于过拟合或无约束优化，竞争性架构是个体大脑稳定且可恢复的特征。
Rooted in biology（植根于生物学）
研究发现，竞争性连接的结构并非随机，而是高度集中在皮层组织的主梯度上。这些连接将具有相反生物学身份的节点连接起来，例如表达小白蛋白（PV，一种钙结合蛋白）的抑制性中间神经元密集节点与表达生长抑素（SST，一种神经肽）的细胞密集节点呈负耦合，髓鞘密集节点对稀疏髓鞘节点产生抑制作用。这种连接沿着从感觉运动到跨模态（或单模态到异模态）组织的广泛规范轴分布，支撑着认知、发育和疾病。与合作性连接相比，竞争性连接的跨度更长、聚集性更低且模块化程度更低，这与皮层层次结构本身的组织和结构高度一致。跨物种的稳健性表明，这些模式是哺乳动物的基本原则，而非人类或特定成像模态所特有的。该模型不对这些连接是通过突触后抑制、神经调节门控还是长程抑制性投射实现采取特定立场，但宏观结构是一致且可复现的，这为理解大脑动态组织提供了全新的视角。
Competitive rather than cooperative mechanisms shapes the dynamic repertoire of brain across species（竞争而非合作机制塑造跨物种的大脑动态库）
包含竞争的模型在没有特定指令和训练的情况下做出了准确预测。研究结论表明，仅优化FC矩阵的GEC模型自然展现出了更真实的亚稳态（大脑动态短暂停留在多种活动配置附近的倾向）和更陡峭的局部到全局点燃层次（部分大脑区域容易全局传播活动而其他区域保持局部的特征）。结果还揭示了更高水平的协同信息（需要共同观察配对大脑区域才能获取的信息），这与意识觉察、认知灵活性以及全局工作空间访问和整合分布式表征的能力密切相关。这种竞争机制自然增加了协同作用的事实，表明功能不同区域的抑制性耦合与系统编码整体信息的机制需求之间存在关联。此外，竞争模型与Neurosynth元分析生成的认知激活图谱相似度更高（ r = 0.35 对比 r = 0.29；p < 0.001），并展现出更高的差异性可识别性，这意味着竞争性架构对代表个体大脑身份和指纹至关重要，对神经形态计算和个性化全脑建模具有重大意义。
A lifespan lens（寿命视角）
从生命周期生物学的角度来看，竞争性连接的发育起源、成熟曲线及其最终退化具有重要影响。竞争性连接（长程、跨梯度）在人类发育中成熟最晚，长皮质-皮质纤维的髓鞘化持续到生命第三个十年，单模态和异模态系统的分离在成年早期达到顶峰，构成了竞争性架构逐步建立的漫长窗口期。研究人员推测，健康的竞争性大脑架构遵循最优/合作轨迹，完整的竞争性连接可作为缓冲以延缓与年龄相关的神经衰退。大约在65岁时，轨迹发生分歧，出现典型的衰老/补偿轨迹，表现为竞争架构的侵蚀和加速的神经退行性病变，即长程竞争连接的断裂导致更快速的神经衰退。在阿尔茨海默病中，默认模式网络在健康成年人与背侧注意网络存在强反相关，但在疾病早期这种拮抗关系丧失；在额颞叶痴呆中，显著性网络及其竞争伙伴表现出不同的易损性。GEC框架为追踪生命周期中合作与竞争权重的变化提供了自然测试平台。
Translational potential and open questions（转化潜力与开放性问题）
竞争性GEC有潜力作为受试者特异性虚拟大脑的原则性框架，用于在给药前预测药理学或神经调节干预的结果。由于模型已展现出卓越的受试者特异性，它比仅合作的方法更能解释治疗反应的个体差异。竞争模型改善的神经形态计算能力（如记忆容量指标所示）对认知储备假说具有重要意义，个体间竞争连接的差异可能解释为何部分个体在面对显著神经病理负荷时仍表现出更强的储备能力。然而，竞争耦合的生物学基础（如长程GABA连接、通过局部中间神经元的双突触抑制等）仍需通过层析成像、光遗传学和药理学磁共振成像等技术进一步阐明。结构连接与有效连接之间的多尺度非线性、非静态关系也值得深入研究，且在病理模型中需注意控制神经血管解耦等混杂因素。
Luppi及其同事对大脑互动的建模和解释做出了实质性贡献。该框架将抑制重新定义为一种跨哺乳动物物种的保守组织特征，而非仅仅是兴奋的缺失。从生物学衰老的角度来看，生命周期和转化意义尤为突出：GEC方法提供了一个原则性的计算视角，用于绘制竞争性连接在青春期如何建立、在健康成年期如何维持，以及如何被衰老或神经退行性病变侵蚀，并将这些变化与认知弹性和治疗反应的个体差异联系起来。实现这些可能性将需要纵向数据集、跨疾病比较以及与多尺度生物学数据的整合，但该建模框架现已可供该领域用于解决这些问题。
