《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Cancer-associated adipocytes: metabolic reprogramming, crosstalk and therapeutic implications in tumor progression
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脂肪组织曾被视为被动的能量储存库，现已被确认为可塑造肿瘤行为的动态内分泌器官。在肿瘤微环境（TME）中，癌症相关脂肪细胞（CAAs）经历显著重编程——丢失大型脂滴、获得成纤维细胞样特征并增强脂解作用，同时释放促炎介质以加速肿瘤细胞增殖、侵袭及治疗抵抗。这种交互
脂肪组织曾被视为被动的能量储存库，现已被确认为可塑造肿瘤行为的动态内分泌器官。在肿瘤微环境（TME）中，癌症相关脂肪细胞（CAAs）经历显著重编程——丢失大型脂滴、获得成纤维细胞样特征并增强脂解作用，同时释放促炎介质以加速肿瘤细胞增殖、侵袭及治疗抵抗。这种交互具有双向性：通过细胞因子、脂肪因子及细胞外囊泡（含外泌体microRNAs），CAAs协调免疫招募、细胞外基质（ECM）重塑及血管生成。机制上，多条信号通路在此界面汇聚：YAP/TAZ、STAT3及PI3K/AKT整合机械应力、炎症水平及营养信号；代谢共生——增强的脂肪酸氧化伴随糖酵解重编程——为肿瘤细胞提供能量及氧化还原支持。CAAs还通过CXCL8、FAM3C及SAA1等效应分子放大三阴性乳腺癌（TNBC）及胰腺癌的转移与化疗耐药。系统性轴在癌症恶病质中也发挥关键作用：脂肪细胞来源的脂质运载蛋白-2（LCN2）促进组织消耗并抑制产热，而肥胖相关的慢性炎症进一步使TME向促肿瘤方向偏移。本综述系统阐述了CAAs及脂肪组织动态如何驱动肿瘤发生、进展及治疗失败，并强调了脂肪-肿瘤轴中可作为精准肿瘤学干预靶点的可操作节点。
CAAs与TME
肿瘤微环境是一个复杂且交互密切的微生态，在肿瘤发生、远处转移及治疗抵抗的全过程中发挥核心作用。脂肪细胞作为脂肪组织的主要细胞组分，在乳腺癌、胰腺癌等脂肪富集区域的肿瘤中，通过与肿瘤细胞的动态互作形成具有独特特征的CAAs。CAAs是终末分化的脂肪细胞在TME中与肿瘤细胞交互后发生重编程或活化的细胞群，其形态、代谢及分泌功能较正常脂肪细胞发生根本性改变：脂滴体积减小、数量减少，呈现去分化表型及成纤维细胞样外观。这种转化由脂肪细胞与肿瘤细胞的双向旁分泌信号驱动：肿瘤细胞分泌TGFβ等可溶性因子激活脂肪细胞内信号通路，诱导CAA表型；而CAAs分泌的活性分子进一步影响肿瘤细胞行为，形成自我维持的促肿瘤微环境。肥胖背景下脂肪组织的慢性炎症状态（如 crown-like structures 相关的巨噬细胞浸润及脂肪细胞死亡）可放大肿瘤细胞信号效应，促进CAA转化及促炎免疫细胞的招募，构建更具侵袭性的TME。
CAAs的代谢与功能重编程
CAA转化的核心特征之一是显著的代谢重编程，以支持肿瘤能量需求并促进肿瘤细胞存活与播散。脂解速率增加是CAAs的关键代谢改变，释放的游离脂肪酸（FFAs）成为肿瘤细胞在营养应激条件下的 readily available 能量来源，肿瘤细胞通过上调CD36等脂肪酸摄取转运蛋白高效利用这些脂质；CAAs自身则通过上调脂肪酸氧化（FAO）满足活化状态的能量需求。除脂质代谢外，CAAs常呈现糖酵解上调，模拟肿瘤细胞的Warburg效应，为生物合成提供代谢中间产物并导致TME酸化。功能层面，CAAs获得分泌多种脂肪因子、细胞因子及生长因子的能力：IL-6、TNF-α等促炎细胞因子通过JAK/STAT3、PI3K/AKT/mTOR等通路促进肿瘤细胞增殖、存活及侵袭；瘦素（leptin）及脂联素（adiponectin）通过调节胰岛素/IGF-1信号通路影响肿瘤生长；基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌则介导ECM重塑，促进肿瘤细胞迁移。此外，Runx1等转录因子通过下调Plin1驱动CAA转化，增强乳腺癌细胞的迁移与侵袭能力。
驱动脂肪细胞向CAA转化的分子开关
脂肪细胞向CAAs的重编程由整合细胞因子、代谢及基质信号的应激与机械响应转录枢纽调控。TGF-β/SMAD3是核心开关：肿瘤来源的TGF-β1激活SMAD3，抑制成熟脂肪细胞身份并诱导FN1、胶原、ACTA2等成纤维细胞样程序，促进CAA形成及转移前微环境构建。缺氧/HIF-1α稳定化在低氧及 Krebs循环代谢产物（琥珀酸/乳酸）压力下，上调GLUT1、MCT4、CAIX及VEGFA，强化糖酵解通量、酸化及血管生成以维持CAA在侵袭前沿的存活。炎症信号通过IL-6-STAT3及NF-κB通路汇聚：IL-6激活STAT3维持脂解及细胞因子输出，TNF-α/IL-1β及饱和脂肪酸通过TLR4-MyD88激活NF-κB，驱动IL-6/CCL2/CCL5及基质重塑酶表达，将CAAs锁定于促肿瘤、趋化状态。Hippo/YAP-TAZ机械-转录轴耦合基质刚度及β-肾上腺素能/炎症信号，与SMADs协同放大纤维化转录并 destabilize脂肪细胞身份，促进向肌成纤维细胞样表型去分化。RUNX1及C/EBPβ作为环境敏感调节因子：RUNX1加速乳腺癌模型中脂肪细胞向CAA转化及促侵袭信号，C/EBPβ整合缺氧及炎症输入增强HIF-1依赖的侵袭程序。这些节点构成相互连接的网络，代谢应激、细胞因子水平及基质力学持续相互强化。不同肿瘤类型中分子开关的作用具有特异性：胰腺导管腺癌（PDAC）中，致癌KRAS及促纤维增生、缺氧基质施加强TGF-β/HIF-1压力，外泌体携带的 cues 驱动脂肪细胞脂解、ECM重塑及去分化；乳腺癌中，TGF-β/SMAD及IL-6-STAT3轴在邻近脂肪细胞向CAAs转化及维持炎症交互中起关键作用，并与肥胖相关刚度下的YAP/TAZ整合巩固CAA表型。单细胞图谱进一步揭示CAA存在脂解/炎症、ECM重塑及代谢重编程等不同转录亚群，其分布与肥胖及肿瘤亚型相关，受TGF-β/SMAD-YAP/TAZ、HIF-1及IL-6-STAT3/NF-κB通路调控，局部基质刚度、氧张力及细胞因子梯度决定其功能偏向。
CAAs的临床意义
CAAs在TME中的存在及丰度与多种肿瘤的疾病进展及患者预后相关。三阴性乳腺癌中，TME的高脂肪生成与免疫抑制微环境及较差预后相关；循环FAM3C（CAAs分泌因子）水平升高与转移性乳腺癌相关。胰腺癌中，CAAs促进恶性特征并与较短总生存期相关，SAA1作为CAAs上调蛋白成为潜在治疗靶点。但CAAs的预后意义并非绝对，高脂肪细胞含量有时仅反映肿瘤细胞密度较低，提示需结合空间分析及功能研究解析特定TME中脂肪细胞与肿瘤细胞的交互。靶向CAA形成与功能的关键分子为治疗提供新方向：抑制TGFβ信号通路、阻断FAM3C或SAA1等促肿瘤因子、调节CAAs与肿瘤细胞的代谢交互或干扰CAAs介导的ECM重塑，均可破坏促肿瘤微环境。例如，橙皮苷纳米颗粒通过调节CAAs中CCL2及ADPN表达增强抗PD-1在TNBC中的疗效，凸显靶向CAA介导的免疫调节的潜力。
脂肪组织-肿瘤代谢交互与癌症恶病质
癌症恶病质以系统性代谢功能障碍为特征，胰腺导管腺癌（PDAC）中发生率达50-80%，严重影响生存及治疗耐受性，是解析脂肪消耗、炎症信号及代谢重编程的理想模型。脂肪细胞通过代谢共生加剧恶病质：PDAC细胞诱导脂肪细胞脂解，释放的FFAs被肿瘤细胞摄取并通过β-氧化供能，同时消耗宿主能量储备。脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）在此过程中起关键作用，肿瘤细胞上调ATGL水解储存的甘油三酯为FFAs，抑制ATGL可减少脂质动员并减轻肌肉消耗；脂肪酸结合蛋白4（FABP4）促进FFAs向肿瘤细胞转运，驱动转移及化疗耐药。CAAs通过分泌脂质运载蛋白-2（LCN2）参与恶病质发病：PDAC中CAAs响应肿瘤信号分泌LCN2，形成脂肪-肌肉-肿瘤三方通讯，LCN2抑制棕色脂肪组织（BAT）产热，导致系统性低体温及脂肪快速消耗，其循环水平与恶病质严重程度正相关。KRAS突变进一步强化了CAAs与肿瘤的代谢共生：KRAS驱动肿瘤分泌因子诱导CAAs脂解，释放的FFAs通过CD36进入肿瘤细胞供能；同时激活PI3K信号促进促炎脂肪因子分泌，形成“KRAS突变增强FFA依赖性-CAAs供脂-炎症介质加重组织消耗”的恶性循环。治疗上，靶向脂肪-肿瘤交互的策略包括LCN2中和抗体或CRISPR敲除、铁死亡抑制剂（如liproxstatin-1）减轻脂肪消耗、营养干预及冷暴露激活BAT等，联合干预（如LCN2阻断联合ATGL抑制）可能发挥协同效应，但需关注毒性问题。这些机制在乳腺癌、肺癌等其他肿瘤中具有普适性，为跨肿瘤干预提供依据。
脂肪组织交互在肿瘤进展中的作用：超越能量储存
脂肪组织作为动态内分泌器官，通过多维度交互调控肿瘤行为。脂肪细胞与癌症细胞的交互在肿瘤休眠中发挥关键作用：骨髓脂肪细胞可诱导T细胞急性淋巴细胞白血病细胞进入休眠及化疗耐药状态，降低代谢活性及细胞周期进程；脂肪来源干细胞（ASCs）通过分泌外泌体miRNAs诱导乳腺癌细胞休眠，抑制转移及上皮-间质转化（EMT）通路；脂肪组织ECM成分如VII型胶原（ColVII）可通过下调细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）活性维持肿瘤细胞休眠。但ASC的作用具有环境依赖性：移除休眠诱导剂后，ASCs可抑制休眠乳腺癌细胞增殖，同时分泌Tenascin-C（TNC）促进肿瘤细胞迁移，提示微环境信号可动态调控脂肪细胞功能从休眠维持向促进展转换。冷暴露激活BAT通过β3-肾上腺素能信号（cAMP-PKA、p38-MAPK）及UCP1介导产热，作为“葡萄糖 sink”降低循环葡萄糖/胰岛素水平，拮抗肿瘤Warburg效应，并增强CD8+ T细胞 cytotoxic 功能；而肥胖/缺氧轴通过CAAs分泌的炎症因子、瘦素/LEPR信号增加脂肪酸递送及β-氧化，LCN2及IL-6放大恶病质及全身胰岛素抵抗，最终通过HIF-1整合缺氧信号，上调葡萄糖转运蛋白及糖酵解酶，诱导VEGF驱动血管生成，与PI3K/AKT/mTOR通路协同促进合成代谢生长。这种“产热激活-缺氧代谢”的二元调控框架为肿瘤代谢干预提供了可操作的靶点。
肿瘤细胞的休眠、播散及命运受微环境严格调控：原发灶中，增殖性TME（富含癌症相关成纤维细胞、免疫细胞及重塑ECM）通过旁分泌信号及IL-1/IL-2/IL-6等细胞因子驱动侵袭与 intravasation；循环中肿瘤细胞面临治疗及免疫监视，播散至远处组织后，促转移微环境（CAF纤维化、ECM重塑、炎症因子富集）支持增殖与转移灶形成，而休眠微环境（如骨/内皮下微环境，富集层粘连蛋白、纤连蛋白、骨形态发生蛋白及稳态生长因子）通过抑制CDK活性维持肿瘤细胞长期休眠。脂肪组织作为远处微环境的重要组成部分，其动态变化决定了播散肿瘤细胞的命运走向，为干预肿瘤复发提供了潜在靶点。
