肠道微生物通过肠-脑轴影响人脑神经化学的实证证据

《Molecular Psychiatry》：Empirical evidence for gut microbial influence on human brain neurochemistry via the gut–brain axis

　　

肠道微生物组产生具有潜在神经活性的代谢物，其中许多在肠道内局部发挥作用。虽然临床前研究表明这些微生物通路可以影响认知和情绪过程，但人体证据仍然有限。本研究调查了健康年轻女性中肠道微生物组衍生的神经活性功能潜力与体内脑神经递质浓度之间的关联。使用质子磁共振波谱（¹H-MRS），研究人员量化了背外侧前额叶皮层（dlPFC）、前扣带皮层（ACC）和枕下回（IOG）中的GABA和谷氨酸水平。平行的宏基因组分析表征了与GABA、谷氨酸、短链脂肪酸（SCFAs）、对甲酚和肌醇的合成与降解通路相关的微生物功能潜力。在这些微生物通路与皮层GABA和谷氨酸水平之间观察到区域特异性关联，包括兴奋/抑制（E/I）平衡，这是神经可塑性和心理健康的关键标志。值得注意的是，微生物谷氨酸降解和肌醇合成潜力与IOG E/I平衡相关，而包括GABA代谢、对甲酚产生和SCFA合成在内的其他通路在不同区域显示出不同的关联。探索性分析还确定了微生物功能潜力与焦虑、抑郁症状和睡眠质量之间的联系。总体而言，这些发现提供了新的人类证据，表明微生物功能潜力的变异与区域皮层神经化学和心理健康相对应，突显了肠-脑轴作为基于机制的微生物组干预措施的一个有前景的途径。

**肠道微生物通过肠-脑轴影响人脑神经化学的实证证据——论文解读**

**研究背景与问题**

大量临床前研究表明，肠道微生物组通过产生神经活性化合物（如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、短链脂肪酸（SCFAs）等）影响大脑功能、认知和行为。这些代谢物被认为在情绪调节、神经可塑性及心理健康中发挥关键作用，部分通过调节皮层兴奋/抑制（E/I）平衡实现。然而，目前人类体内证据极为有限，尤其是不清楚微生物功能潜力（即微生物群落携带相关基因的潜能）是否与区域脑内神经递质浓度存在对应关系。现有研究多依赖动物模型或体外实验，缺乏整合多模态方法的人体研究，难以阐明肠-脑轴在人类中的生理意义和治疗潜力。因此，本研究旨在通过系统结合肠道宏基因组分析与脑质子磁共振波谱（¹H-MRS），探索健康年轻女性中微生物神经活性通路与脑内GABA、谷氨酸及E/I平衡的区域特异性关联，并进一步探讨其与心理指标（焦虑、抑郁、睡眠质量）的关系。

**研究内容与方法**

研究人员采用一项双盲、安慰剂对照试验的基线数据（ClinicalTrials.gov注册号NCT03835468），纳入83名健康年轻女性（17–25岁）。通过¹H-MRS测量背外侧前额叶皮层（dlPFC）、前扣带皮层（ACC）和枕下回（IOG）三个脑区的GABA和谷氨酸浓度，并计算E/I比值（谷氨酸/GABA）。同时，对61份粪便样本进行鸟枪法宏基因组测序，利用肠-脑模块（GBMs）分析微生物组中与神经活性化合物（GABA、谷氨酸、SCFAs、对甲酚、肌醇等）合成与降解相关的功能通路。采用多变量线性模型（MaAsLin2）评估微生物通路与神经化学指标及心理变量（特质焦虑、社交焦虑、抑郁、睡眠质量）的关联，并通过留一法交叉验证和Storey's q值控制假发现率。

**研究结果**

**氨基酸代谢**
- 在dlPFC中，皮层谷氨酸水平正向预测微生物GABA合成I通路活性（β=0.938, p=0.040）。
- 在IOG中，GABA水平正向预测GABA合成II通路（β=1.972, p=0.029），而谷氨酸降解II通路与GABA水平正相关（β=2.713, p=0.002）。
- 在ACC中，GABA水平正向预测谷氨酸合成I通路（β=0.060, p=0.021），而谷氨酸水平负向预测该通路（β=?0.052, p=0.05）。

**短链脂肪酸（SCFA）合成**
- 丙酸合成III通路与ACC中GABA水平正相关（β=0.321, p=0.035），与IOG中GABA水平负相关（β=?0.538, p=0.041）。
- 丙酸降解I通路被IOG中GABA水平正向预测（β=1.623, p=0.007）。

**其他神经活性通路**
- IOG中GABA水平与肌醇合成通路负相关（β=?0.457, p=0.006），与对甲酚合成通路负相关（β=?0.250, p=0.015）。

**E/I平衡关联**
- ACC中E/I比值与谷氨酸合成I通路负相关（β=?0.046, p=0.029）。
- IOG中E/I比值与谷氨酸降解II通路负相关（β=?1.536, p=0.0004），与乙酸降解通路正相关（β=0.120, p=0.034），与丙酸合成III通路正相关（β=0.278, p=0.032），与丙酸降解I通路负相关（β=?0.828, p=0.009），与对甲酚合成通路正相关（β=0.120, p=0.022），与γ-羟基丁酸（GHB）降解通路负相关（β=?0.162, p=0.053），与肌醇合成通路正相关（β=0.269, p=0.002）。

**心理结果关联**
- 特质焦虑与GABA降解通路负相关（β=?0.244, p=0.053），社交焦虑同样与GABA降解通路负相关（β=?0.288, p=0.044）。
- 抑郁症状与色氨酸合成通路（β=?0.510, p=0.037）及色氨酸降解通路（β=?0.238, p=0.046）负相关，而社交焦虑与色氨酸降解通路正相关（β=0.219, p=0.046）。
- 睡眠质量与丙酸合成III通路正相关（β=0.265, p=0.033）。

**讨论与结论**

本研究首次在人体中证实，肠道微生物神经活性功能潜力与区域皮层GABA、谷氨酸浓度及E/I平衡存在特异性关联，且这些关联呈现出脑区差异性：IOG表现出最广泛的代谢通路关联，ACC主要涉及谷氨酸合成和丙酸通路，dlPFC则选择性关联GABA合成。这些发现提示肠-脑轴信号并非均匀作用于全脑，而是通过间接途径（如迷走神经、外周代谢物、免疫调节及屏障功能）影响特定脑区的兴奋/抑制动力学。此外，微生物GABA降解、色氨酸代谢及丙酸合成通路与焦虑、抑郁和睡眠质量的相关性，为微生物组干预心理健康提供了潜在靶点。研究结论指出：微生物功能潜力的变异与区域皮层神经化学和心理功能相对应，为基于机制的肠-脑轴干预策略提供了基础人类证据，但所有关联均为相关性，需进一步纵向和干预研究以确立因果机制。