综述：线粒体氧化还原失效将衰老样泡沫细胞应激与铁死亡和斑块非消退联系起来

《Antioxidants》：Mitochondrial Redox Failure Links Senescence-like Foam Cell Stress to Ferroptosis and Plaque Non-Resolution in Atherosclerosis

　　

泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块形成的核心，但其在晚期病变中的病理意义超出了脂质积累。在长期暴露于氧化脂蛋白、胆固醇晶体、炎性细胞因子、缺氧、溶酶体应激和线粒体损伤下，巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMC）来源的脂质负载泡沫细胞可能获得适应不良的应激表型。在本聚焦综述中，研究人员提出一个氧化还原阈值模型，定义为线粒体抗氧化和代谢缓冲能力被超过的转折点，允许脂质过氧化物积累将衰老样泡沫细胞转向铁死亡易感性和斑块消退缺陷。进行性线粒体活性氧（ROS）积累、受损的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依赖性抗氧化缓冲、缺陷的谷胱甘肽和硫氧还蛋白循环、线粒体自噬受损以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的脂质过氧化物解毒降低可能共同促进铁依赖性脂质过氧化。如果脂质过氧化或死亡的泡沫细胞未被有效清除，氧化脂质、细胞碎片和炎性信号会积累，促进继发性坏死、坏死核心扩大、斑块非消退和不稳定性。研究人员明确区分了已确立的过程与机制支持的推断和假设生成的联系，强调完整的衰老样应激-铁死亡-非消退序列仍是一个可测试的框架，而非已确立的线性通路。这一聚焦框架表明，晚期斑块稳定可能需要保留线粒体氧化还原韧性、限制铁死亡脂质过氧化和增强胞葬作用介导的消退的策略。

**1. 引言：晚期动脉粥样硬化中的泡沫细胞命运失败**
动脉粥样硬化是一种慢性炎症和代谢性疾病，降脂治疗虽减少心血管事件，但残余风险仍存在，尤其在晚期斑块负荷患者中。晚期病变中，氧化应激、炎症消退缺陷、调节性细胞死亡、坏死核心扩张和纤维帽不稳定成为临床风险的主要决定因素。泡沫细胞是斑块标志性特征，传统上描述为巨噬细胞来源的脂质负载细胞，但晚期斑块中血管平滑肌细胞（VSMC）也发生广泛表型调节并大量贡献泡沫细胞群。小鼠谱系示踪和人类冠脉组织学研究表明，VSMC来源细胞在泡沫细胞池中占重要比例，单细胞研究进一步揭示多样化的表型调节VSMC状态。因此，所提出的氧化还原阈值模型需以谱系意识方式解释：巨噬细胞来源和VSMC来源的泡沫细胞可能共享脂质积累和氧化还原应激，但其衰老样程序、铁死亡易感性、胞葬相关功能及对斑块稳定性的贡献可能不同。实验性动脉粥样硬化研究已鉴定出表达衰老相关标志物的内膜泡沫细胞，清除衰老细胞可减少斑块生长和不稳定特征。然而，泡沫细胞是否完全满足经典衰老标准尚未解决，故本综述使用“衰老样泡沫细胞”描述持续性损伤相关应激状态，而非等同于经典复制性衰老。这些细胞可能保持活力但功能失调，成为斑块内持续炎症枢纽。线粒体在调节此转变中关键，因其控制ROS生成、NADPH依赖性抗氧化缓冲、谷胱甘肽和硫氧还蛋白（thioredoxin）系统、线粒体自噬、炎症小体激活和细胞死亡易感性。当线粒体氧化还原缓冲足够时，衰老样泡沫细胞可耐受脂质和炎症应激；当稳态失败时，则易受脂质过氧化物驱动损伤。铁死亡是一种铁依赖性调节性细胞死亡，由过度脂质过氧化驱动。泡沫细胞因富含可氧化脂质、暴露于氧化脂蛋白和氧化还原活性铁、依赖GPX4解毒磷脂氢过氧化物，可能特别易感铁死亡应激。在衰老样泡沫细胞中，进行性线粒体ROS积累、NADPH依赖性抗氧化回收受损、谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统缺陷、线粒体自噬受损及GPX4活性降低可能降低铁死亡损伤阈值。斑块水平后果取决于胞葬作用：高效胞葬清除死亡细胞、抑制炎症、预防继发性坏死并促进组织消退；但晚期斑块中胞葬作用因髓样上皮生殖酪氨酸激酶（MerTK）和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）信号受损、分化簇47-信号调节蛋白α（CD47-SIRPα）“不要吃我”信号增强、氧化应激、蛋白水解活性、胆固醇过载和巨噬细胞代谢功能障碍而缺陷。本综述提出线粒体氧化还原失败降低衰老样泡沫细胞转变为铁死亡易感性的阈值，而缺陷胞葬作用将此细胞命运失败转化为斑块非消退。为区分证据水平，已确立多个单独过程（如泡沫细胞形成、衰老/SASP信号、线粒体氧化应激、铁死亡相关脂质过氧化和缺陷胞葬作用），部分关系机制支持但未完全证明（如线粒体氧化还原失败与铁死亡易感性增加），而完整序列作为假设生成框架，而非已确立线性通路。氧化还原阈值模型指线粒体抗氧化缓冲和GPX4依赖性脂质过氧化物解毒不足以抑制脂质过氧化，从而增加铁死亡易感性和斑块非消退风险的点。

**2. 衰老样泡沫细胞与线粒体氧化还原脆弱性**
衰老样泡沫细胞应激可视为将慢性斑块损伤与线粒体氧化还原脆弱性联系起来的适应不良状态。早期病变中，巨噬细胞来源泡沫细胞可能保留脂质储存、胆固醇流出、抗氧化缓冲和胞葬等适应性功能；晚期斑块中，巨噬细胞和VSMC来源泡沫细胞可能暴露于持续氧化脂蛋白、胆固醇晶体、炎性细胞因子、缺氧、溶酶体应激、自噬缺陷和线粒体功能障碍，这些应激源可能不立即诱导死亡，而是产生谱系特异性衰老样应激状态。
**2.1 衰老样泡沫细胞应激作为持续性炎症状态**
经典细胞衰老特征包括持续应激信号、DNA损伤、代谢重编程、线粒体功能障碍和衰老相关分泌表型（SASP）分泌。但衰老术语应谨慎用于泡沫细胞：巨噬细胞不经历经典复制性衰老，VSMC来源泡沫细胞在转分化后可能遵循不同表型轨迹。因此，使用“衰老样泡沫细胞”指持续性损伤相关应激状态，而非直接等同于复制性衰老。该状态不应仅由炎性细胞因子表达定义，操作上需包括谱系身份、脂质负载、p16/p21或p53通路激活、DNA损伤信号、线粒体功能障碍、自噬或线粒体自噬受损、持续性SASP输出、适应性能力降低及在晚期斑块中的空间持续性。炎性巨噬细胞激活本身异质，应基于细胞来源、激活刺激和标志物组合定义，而非刚性M1/M2二元分类。
**2.2 强化衰老样泡沫细胞应激的斑块应激源**
多种斑块相关应激源可强化衰老样泡沫细胞编程：修饰脂蛋白和氧化脂质增加细胞内脂质负担和氧化应激；胆固醇晶体和溶酶体功能障碍激活炎症信号并损害细胞修复能力；缺氧限制代谢灵活性并促进线粒体应激；炎性细胞因子进一步维持巨噬细胞激活并阻止消退。自噬缺陷也促进此过程：自噬支持脂滴周转、溶酶体稳态、受损细胞器清除和应激适应，当自噬流受损时，脂滴、受损线粒体、氧化蛋白和功能障碍溶酶体积累，形成自我强化循环。线粒体功能障碍尤为重要，因其连接衰老样应激与氧化还原失败：经典衰老细胞常表现线粒体功能障碍和ROS增加，脂质过载和缺陷胆固醇运输可损害线粒体呼吸并增加线粒体ROS产生，从而强化DNA损伤反应、炎症小体激活、核因子κB（NF-κB）信号和SASP产生。
**2.3 线粒体氧化还原缓冲作为生存检查点**
衰老样泡沫细胞在富含氧化脂质、炎性细胞因子、缺氧、铁和ROS的斑块环境中存活，依赖线粒体氧化还原缓冲。线粒体调节ROS产生、抗氧化防御、线粒体自噬、炎症信号和细胞死亡易感性。当这些系统协调时，泡沫细胞可耐受脂质过载和炎症应激；当缓冲失败时，则易受脂质过氧化物驱动损伤。NADPH依赖性抗氧化缓冲是核心：NADPH支持谷胱甘肽和硫氧还蛋白回收，从而维持过氧化物解毒能力。谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统共同作为氧化还原防御网络：还原型谷胱甘肽支持谷胱甘肽过氧化物酶活性，包括GPX4介导的磷脂氢过氧化物解毒；硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶系统维持蛋白质氧化还原平衡并支持过氧化物解毒。
**2.4 从线粒体功能障碍到氧化还原脆弱性**
从衰老样泡沫细胞持续到氧化还原脆弱性的转变发生在线粒体ROS产生超过抗氧化和修复能力时。持续性线粒体ROS可强化SASP产生、炎症小体激活、DNA损伤信号和脂质过氧化物形成；同时，NADPH依赖性回收受损削弱谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统，降低GPX4依赖性脂质过氧化物解毒能力。线粒体自噬失败进一步放大此脆弱性：受损线粒体是ROS和线粒体危险信号的主要来源，高效线粒体自噬清除功能障碍线粒体并限制持续性氧化应激；当线粒体自噬受损时，受损线粒体积累，线粒体ROS增加，氧化还原应激自我维持。此部分建立所提模型中的关键中间状态：衰老样泡沫细胞可行但氧化还原脆弱，它们可留在斑块内作为SASP产生炎症细胞，直至线粒体ROS产生、NADPH依赖性抗氧化回收受损、谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统减弱、线粒体自噬缺陷及GPX4功能能力下降降低铁死亡损伤阈值。

**3. 铁死亡易感性与氧化还原阈值模型**
铁死亡易感性代表衰老样泡沫细胞中线粒体氧化还原脆弱性的潜在下游后果。铁死亡是铁依赖性调节性细胞死亡，由过度脂质过氧化和脂质过氧化物解毒失败驱动。一般铁死亡研究确立了GPX4、谷胱甘肽、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）依赖性磷脂重塑和铁依赖性脂质自由基传播的核心作用。在动脉粥样硬化相关模型中，新兴临床前证据表明巨噬细胞和泡沫细胞铁死亡可通过自噬-NRF2和KEAP1-NRF2-GPX4/xCT通路调节。然而，人类斑块中衰老样泡沫细胞直接经历铁死亡的直接证据有限。谱系多样化泡沫细胞可能特别易感铁死亡应激，因其含有丰富可氧化脂质并位于富含氧化脂蛋白、炎症氧化剂、氧化还原活性铁、线粒体应激和清除缺陷的微环境中。主要注意事项是铁死亡不能在复杂斑块中由单一标志物分配：脂质过氧化标志物如4-羟基壬烯醛（4-HNE）、丙二醛（MDA）或氧化磷脂也可能在继发性坏死、斑块内出血或广泛氧化应激时积累。因此，晚期斑块中铁死亡样损伤应使用汇聚证据解释，包括细胞身份保留、空间定位、磷脂氢过氧化物积累、GPX4/SLC7A11/ACSL4/FSP1相关通路改变、铁依赖性损伤特征、支持性超微结构变化（尽管线粒体形态单独非诊断性）以及可能情况下铁死亡靶向干预的拯救。
**3.1 脂质过氧化作为泡沫细胞中的核心应激**
泡沫细胞由细胞内脂质积累定义，但脂质存储和脂质过氧化有不同病理意义。在早期或适应性泡沫细胞状态中，脂滴可能缓冲过量胆固醇和脂肪酸，减少立即脂毒性；但在晚期斑块中，持续性氧化应激、线粒体ROS、氧化脂蛋白和炎症信号可将脂质积累转化为脂质过氧化物应激。含多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂尤其易被过氧化，一旦磷脂氢过氧化物积累，膜完整性变得不稳定，脂质自由基传播可放大氧化损伤。泡沫细胞命运不仅由存储脂质量决定，还由可氧化脂质负担与脂质过氧化物解毒能力之间的平衡决定。
**3.2 GPX4依赖性脂质过氧化物解毒**
GPX4是铁死亡的核心抑制因子，因其解毒磷脂氢过氧化物并防止脂质过氧化物驱动膜损伤。在衰老样泡沫细胞中，GPX4功能尤为重要，因其长期暴露于线粒体ROS、氧化脂蛋白、炎性细胞因子和溶酶体应激。只要GPX4依赖性脂质过氧化物解毒保持，脂质过氧化可能受控并与细胞存活兼容。但GPX4活性依赖还原型谷胱甘肽，而谷胱甘肽回收依赖NADPH支持的氧化还原系统。因此，GPX4失败不应仅视为表达降低或直接酶抑制，它也可功能性发生，即NADPH可用性下降、谷胱甘肽耗竭、硫氧还蛋白依赖性氧化还原支持减弱或线粒体ROS产生压倒解毒能力。铁死亡易感性反映NADPH-谷胱甘肽/硫氧还蛋白-GPX4轴的网络失败，而非单一分子缺陷。
**3.3 可氧化脂质、ACSL4和铁依赖性损伤**
泡沫细胞对铁死亡的敏感性也取决于膜脂组成。ACSL4促进多不饱和脂肪酸掺入磷脂，从而增加可氧化膜脂池。在斑块中，氧化磷脂和脂质过氧化产物可能在巨噬细胞丰富区域积累，尤其在坏死核心、出血区域和炎症强烈部位。铁是脂质过氧化物传播的另一重要决定因素：氧化还原活性铁可促进脂质自由基形成并加速氧化膜损伤。在晚期斑块中，铁可能来源于斑块内出血、红细胞降解、血红素代谢、铁蛋白周转或巨噬细胞铁处理。当铁依赖性自由基形成与线粒体ROS和GPX4活性不足汇合时，衰老样泡沫细胞可能日益易感铁死亡损伤。然而，动脉粥样硬化中铁死亡应谨慎解释：晚期斑块包含多种细胞应激和死亡形式，铁死亡相关标志物可能与其他死亡通路共存。
**3.4 氧化还原阈值模型**
氧化还原阈值模型提出，衰老样泡沫细胞在线粒体氧化还原缓冲和脂质过氧化物解毒足够时保持活力，但当这些保护系统低于关键功能阈值时日益倾向铁死亡。脂质过氧化物产生与解毒之间的平衡决定阈值：损伤侧包括线粒体ROS、氧化脂蛋白、炎症氧化剂、氧化还原活性铁、溶酶体功能障碍和可氧化磷脂增加脂质过氧化物负担；保护侧包括NADPH依赖性抗氧化缓冲、谷胱甘肽和硫氧还蛋白回收、GPX4活性及线粒体自噬依赖性线粒体质量控制抑制脂质过氧化物积累。该阈值不应视为简单开关，而应理解为系统级失败：进行性线粒体ROS积累增加脂质过氧化物形成，NADPH不足损害谷胱甘肽和硫氧还蛋白回收，谷胱甘肽可用性降低削弱GPX4功能，线粒体自噬缺陷使受损线粒体持续作为ROS产生细胞器，铁和可氧化磷脂加速脂质自由基传播，这些变化共同降低铁死亡损伤的氧化还原阈值。
**3.5 从衰老样泡沫细胞应激到铁死亡易感性**
从衰老样泡沫细胞应激到铁死亡易感性的转变不意味着所有衰老样泡沫细胞必然死于铁死亡，而是假设衰老样应激状态可能创造细胞背景，进行性线粒体氧化还原失败增加对铁死亡损伤的易感性。衰老样泡沫细胞可能作为SASP产生炎症细胞长期持续，期间保持活力但经历持续性线粒体功能障碍、氧化应激、修复能力受损和代谢灵活性降低。随着氧化还原缓冲下降，这些细胞逐渐失去解毒脂质过氧化物的能力，此时脂质过氧化从应激信号转变为致死过程，磷脂氢过氧化物积累、膜损伤增加、铁依赖性脂质自由基传播更难抑制，产生概念上介于衰老样持续和不可逆脂质过氧化物驱动损伤之间的铁死亡易感泡沫细胞状态。此转变是渐进的、情境依赖的，如果在线粒体氧化还原平衡或GPX4介导的脂质过氧化物清除在不可逆膜损伤前恢复，则可能可逆。
**3.6 实验意义**
氧化还原阈值模型产生若干可测试预测：位于坏死核心、缺氧区域或出血斑块区域的衰老样泡沫细胞应显示更强线粒体功能障碍、脂质过氧化和铁死亡相关特征；NADPH-谷胱甘肽/硫氧还蛋白-GPX4缓冲受损的泡沫细胞应对铁死亡样损伤更敏感；恢复线粒体氧化还原缓冲、增强线粒体自噬、保持GPX4活性、限制铁依赖性脂质过氧化或捕获脂质自由基应降低铁死亡易感性。验证需单细胞转录组学、空间转录组学、脂质组学、氧化还原成像、线粒体报告基因和功能拯救实验。在晚期人类斑块中，应区分原发性铁死亡与继发性坏死或非特异性氧化损伤，严格指定需多领域证据而非孤立脂质过氧化染色。

**4. 缺陷胞葬作用与治疗机会**
线粒体氧化还原失败和铁死亡易感性解释衰老样泡沫细胞如何易受脂质过氧化物驱动损伤，但斑块水平后果取决于损伤或死亡细胞是否被有效清除。胞葬作用是吞噬细胞识别、吞噬和移除死亡细胞的过程，在动脉粥样硬化中，高效胞葬限制炎症、预防继发性坏死并促进组织消退。当胞葬作用失败时，泡沫细胞死亡转化为细胞外碎片、坏死核心扩张、持续炎症和斑块非消退。
**4.1 胞葬作用作为消退检查点**
在早期病变中，胞葬作用可限制巨噬细胞凋亡或细胞应激的炎症后果。死亡细胞暴露“吃我”信号，被吞噬受体和桥接分子识别，使巨噬细胞吞噬和处理细胞碎片，这不仅废物清除，还促进抗炎信号、脂质处理和组织修复反应。在晚期斑块中，胞葬作用进行性缺陷：MerTK信号可被蛋白水解切割损害，LRP1依赖性清除途径可能减弱，CD47-SIRPα信号增强抑制吞噬，胆固醇过载、溶酶体功能障碍、氧化应激和线粒体损伤降低巨噬细胞吞噬和代谢处理能力。此清除缺陷尤其重要，铁死亡或严重脂质过氧化泡沫细胞可能产生氧化磷脂、脂质醛、受损膜片段、线粒体成分和炎症碎片，若未有效清除，将放大邻近细胞氧化应激和炎症信号。
**4.2 铁死亡泡沫细胞的识别与清除：消退悖论**
铁死亡泡沫细胞清除提出重要生物学悖论：与凋亡不同，铁死亡由脂质过氧化驱动，可产生氧化磷脂、脂质醛、线粒体碎片和促炎碎片，因此铁死亡泡沫细胞可能不等同于凋亡细胞作为胞葬靶点。某些氧化磷脂可能作为识别信号，如氧合磷脂酰乙醇胺物种可通过Toll样受体2（TLR2）依赖性机制作为巨噬细胞识别信号，但此通路在晚期斑块中是否高效不确定。在晚期斑块中，识别和清除在多层受损：MerTK依赖性胞葬可被切割损害，LRP1介导清除减弱，CD47-SIRPα信号增强抑制吞噬，且暴露于胆固醇过载、氧化脂质、缺氧和线粒体氧化还原应激的巨噬细胞可能处理脂质过氧化货物能力降低。进一步，几乎未测试的可能性是成功清除铁死亡细胞需要吞噬细胞足够的吞噬后氧化还原和代谢能力，包括溶酶体处理、脂质隔离和流出、NRF2依赖性抗氧化反应、谷胱甘肽和硫氧还蛋白回收、GPX4活性及线粒体质量控制，这些机制是否足够防止吞噬后二次脂质过氧化物损伤需直接建立。
**4.3 从未清除泡沫细胞到斑块非消退**
斑块非消退反映清除炎症和坏死物质失败。当受损泡沫细胞未被清除时，它们可能经历继发性坏死或作为碎片持续，贡献细胞外脂质积累、胆固醇晶体沉积、坏死核心扩张和持续炎症信号。坏死核心成为危险相关分子模式、氧化脂质、蛋白酶和基质去稳定信号的局部来源。在所提框架中，慢性斑块应激可能促进衰老样泡沫细胞状态，进行性氧化还原失败增加铁死亡易感性，而清除不足时，所得细胞损伤贡献坏死核心扩张和斑块非消退。关键问题不仅是泡沫细胞存在，而是未能维持氧化还原韧性、避免脂质过氧化物驱动损伤并在损伤发生时实现高效清除。
**4.4 靶向泡沫细胞命运失败的治疗策略**
降低致动脉粥样硬化脂蛋白负担仍是基础，但降脂可能无法完全逆转晚期斑块病理。针对泡沫细胞命运失败需额外策略：衰老和SASP调节是治疗切入点之一，通过限制SASP相关信号而不突然增加细胞碎片负担，但此可能性未在晚期斑块中直接测试。所讨论治疗策略具有不同支持证据水平：降脂治疗临床确立；衰老调节（senomorphic）疗法、线粒体氧化还原恢复、铁死亡靶向干预和促胞葬疗法在晚期斑块非消退背景下主要为临床前或概念性。大规模随机试验中联合抗氧化维生素补充缺乏心血管益处，强调非特异性系统性抗氧化方法的局限性，未来氧化还原治疗应针对斑块阶段、细胞谱系和区室特异性。线粒体氧化还原恢复直接靶向衰老样持续与铁死亡易感性之间的转变点，目标不是消除所有ROS，而是保持氧化还原平衡以防止衰老样泡沫细胞跨越铁死亡阈值。铁死亡靶向治疗处理氧化还原失败的下游后果，包括保持GPX4活性、支持谷胱甘肽可用性、限制氧化还原活性铁、调节ACSL4依赖性可氧化磷脂重塑和捕获脂质自由基。胞葬作用增强也是相关，一旦晚期斑块含有死亡细胞和坏死碎片，治疗策略可能旨在保持MerTK信号、支持LRP1介导清除、减少过度CD47-SIRPα信号、改善巨噬细胞代谢适应度或激活专业促消退介质通路。临床前研究证明斑块或病变巨噬细胞靶向递送促消退和促胞葬治疗的可行性，扩展至衰老调节剂、线粒体氧化还原调节剂或铁死亡靶向药物仍是需要直接测试的概念。

**5. 未来展望与结论**
所提模型为理解晚期动脉粥样硬化提供聚焦框架，但应视为可测试假设而非已确立线性通路。未来研究需确定衰老样泡沫细胞是否在人类斑块中直接获得铁死亡易感特征、哪些线粒体氧化还原检查点调节此转变、以及缺陷胞葬作用如何将泡沫细胞损伤转化为坏死核心扩张和斑块不稳定性。主要优先事项是在人类动脉粥样硬化病变中更精确地定义衰老样和铁死亡易感泡沫细胞：单细胞研究揭示斑块巨噬细胞显著异质性，但脂质负载、衰老样应激状态、线粒体氧化还原功能障碍、脂质过氧化和清除缺陷之间的关系尚未完全解决。未来研究应整合单细胞转录组学、空间转录组学、脂质组学、氧化还原成像、线粒体功能测定和组织学验证，以鉴定满足复合标准的泡沫细胞状态。标志物选择关键：衰老样泡沫细胞应激不应仅由p16、p21或衰老相关β-半乳糖苷酶活性推断，而应通过DNA损伤信号、线粒体功能障碍、SASP产生、应激适应受损和消退缺陷特征的综合证据定义；类似地，铁死亡易感性应通过脂质过氧化物积累、GPX4功能能力、谷胱甘肽状态、ACSL4相关脂质重塑、铁积累和铁死亡靶向干预拯救评估。第二优先事项是建立因果关系：晚期斑块包含重叠的细胞应激和死亡形式，共存标志物不证明直接进展，需谱系追踪、诱导性巨噬细胞特异性模型、线粒体氧化还原报告系统、脂质过氧化物成像、铁死亡拯救实验和时间单细胞轨迹分析。铁死亡与胞葬作用的相互作用也需深入探究：大多数胞葬研究关注凋亡细胞清除，但脂质过氧化或铁死亡细胞可能产生不同氧化脂质信号、膜改变和炎症碎片，需研究MerTK、LRP1、CD47-SIRPα信号、巨噬细胞代谢适应度、溶酶体能力和促消退介质通路如何响应铁死亡泡沫细胞碎片。从转化角度，此框架建议晚期动脉粥样硬化应根据斑块生物学分层而非仅按全身脂质负担治疗：早期病变可能主要受益于预防泡沫细胞形成，而晚期斑块可能需要恢复氧化还原韧性、抑制适应不良SASP信号、限制铁死亡脂质过氧化和增强胞葬作用介导的消退。生物标志物如氧化磷脂、脂质过氧化物特征、炎症介质、细胞外囊泡货物、斑块炎症成像、铁敏感性成像和坏死核心成像可能帮助识别最可能受益于这些策略的患者。对于临床转化，应补充非侵入性或微创策略：循环细胞外囊泡可能提供斑块相关信息，但分离、细胞来源分配和货物验证需标准化；成像如¹⁸F-FDG PET评估血管炎症、¹⁸F-NaF PET检测活性微钙化、生长抑素受体靶向示踪剂如⁶⁸Ga-DOTATATE已探索用于巨噬细胞丰富炎症斑块，这些模态非铁死亡特异性，但可能帮助分层斑块活动。结论：泡沫细胞不应仅视为修饰脂蛋白摄取和胆固醇流出不足产生的脂质负载巨噬细胞，在晚期斑块中，它们可能成为衰老样炎症细胞，在慢性脂质、氧化、炎症和线粒体应激下持续。线粒体氧化还原缓冲决定这些细胞是否保持活力或易受铁死亡脂质过氧化物损伤。当NADPH依赖性抗氧化回收、谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统、线粒体自噬和GPX4介导的脂质过氧化物解毒失败时，衰老样泡沫细胞可能跨越氧化还原阈值并成为铁死亡易感。此转变的病理影响取决于胞葬作用：若有效清除，组织损伤可能受限；清除缺陷导致氧化脂质、碎片、线粒体成分和炎症介质积累，驱动继发性坏死、核心扩张和斑块不稳定性。因此，线粒体氧化还原失败为衰老样泡沫细胞应激、铁死亡易感性和斑块消退失败之间提供机制桥梁。治疗上，晚期斑块稳定可能需要联合策略：降低脂质负担、保持线粒体氧化还原韧性、抑制适应不良SASP信号、限制铁死亡脂质过氧化、增强胞葬作用和促进组织消退。定义和靶向此转变可能帮助解释残余心血管风险并支持晚期动脉粥样硬化精准疗法的发展。