《International Journal of Molecular Sciences》：The Oral–Brain Axis: A Unified Framework Linking Trigeminal Sensorimotor Dysfunction, Chronic Stress, Neuroinflammation, and Neurodegeneration
编辑推荐：
神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）历经数十年发展，但其最早的致病驱动因素仍知之甚少。流行病学和实验动物研究表明，口腔感觉运动调节的紊乱，特别是在三叉神经本体感觉
神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）历经数十年发展，但其最早的致病驱动因素仍知之甚少。流行病学和实验动物研究表明，口腔感觉运动调节的紊乱，特别是在三叉神经本体感觉通路中，可能在临床症状出现之前很久就导致神经功能障碍。三叉神经中脑核（mesencephalic trigeminal nucleus，MesV）是唯一完全位于中枢神经系统（central nervous system，CNS）内的初级感觉神经元群体，它连接口腔本体感觉与脑干和前脑网络。慢性咬合不匹配、咀嚼障碍、睡眠磨牙症和睡眠呼吸障碍可能产生持续的感觉运动预测误差，破坏以MesV为中心的回路稳定性，并随后招募蓝斑（locus coeruleus，LC），即大脑主要的去甲肾上腺素能应激核团。该综述提出一个口腔-大脑轴模型，其中慢性MesV相关的预测误差信号激活LC依赖的应激系统，导致神经免疫激活、蓝斑-天冬酰胺内肽酶（locus coeruleus–asparagine endopeptidase，LC-AEP）通路的参与以及下游的蛋白病理性过程。持续的LC活动可能促进小胶质细胞启动、反应性星形胶质细胞增生和神经炎症信号，为LC-AEP通路激活和下游tau病理创造有利条件。流行病学研究将牙齿缺失、咬合支持减少和咀嚼障碍与痴呆风险增加相关联，而前驱期PD的实验模型显示，在运动症状出现之前就存在早期三叉神经感觉处理异常。这些发现共同支持了以下假设：慢性口腔感觉运动稳态紊乱可能增加神经退行性易感性。该框架确定了潜在的生物标志物和预防靶点，表明在不可逆的神经元损失发生之前，调节口腔功能和神经免疫通路可能有助于降低神经退行性风险。
1. 引言
神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的病理过程在临床症状出现前数十年就已启动，但最初的致病驱动因素尚不明确。流行病学和实验证据表明，口腔功能障碍与脑功能之间存在复杂的双向关系。牙齿缺失、咀嚼障碍和咬合异常与认知下降和痴呆风险增加相关。本综述提出口腔-大脑轴概念，强调三叉神经通路，特别是三叉神经中脑核（MesV）和蓝斑（LC）的作用。慢性咬合不匹配可能作为持续的预测误差源，扰乱MesV中心的神经回路，并通过LC依赖性应激系统、神经免疫激活和天冬酰胺内肽酶（AEP）通路增加神经退行性易感性。
2. 咀嚼的层次性神经控制
2.1. 从咬合不匹配到MesV功能障碍
实验模型如软食喂养和磨牙拔除显示咀嚼减少损害海马神经发生和空间学习。垂直咬合维度（VDO）操纵模型选择性引入感觉运动预测误差，保持牙齿完整和营养充足，发现慢性VDO增加导致进行性空间学习和记忆损害，提示持续的口腔感觉运动不匹配本身可作为慢性生物应激源。
2.2. MesV易损性和通道病
MesV神经元是唯一完全位于CNS内的初级感觉神经元，具有独特的解剖、发育和电生理特性。其离子通道系统包括TASK1（TWIK-related acid-sensitive K
+ channel 1）和TASK3漏钾通道、超极化激活环核苷酸门控通道以及电压门控钠通道，对细胞内钙稳态敏感。钙失调可导致离子通道功能障碍，损害感觉编码，可能引发恶性循环。
2.3. 统一MesV模型
慢性咬合不匹配产生持续预测误差，MesV中心网络进行补偿性重新校准。长期补偿增加代谢需求，通过钙失调和离子通道功能障碍破坏膜兴奋性，并通过多突触途径影响下游神经调节系统，特别是LC，导致预测编码失败和进行性网络不稳定。
2.4. MesV-LC耦合：口腔感觉运动网络与应激调节之间的桥梁
MesV信号可能通过间接途径（如三叉神经核、网状结构和臂旁通路）影响LC。同时，LC通过去甲肾上腺素能体积传输调节MesV神经元功能。慢性咬合不匹配持续招募LC，使适应性反应转向持续应激激活，形成自增强前馈循环，导致神经调节失调和神经退行性易感性。
3. 支持口腔-大脑轴的人类证据
3.1. 牙周炎症和神经退行性变
牙周炎通过全身炎症途径影响脑健康，但本综述主要关注感觉运动通路。
3.2. 牙齿缺失和痴呆风险
大规模流行病学研究显示牙齿缺失与痴呆风险增加呈剂量依赖性关系，调整社会经济因素后仍显著，提示牙齿缺失可反映感觉输入紊乱和神经调节失调。
3.3. 人类的临床和流行病学证据
功能神经影像显示咀嚼激活广泛皮层和皮层下网络。临床研究显示咀嚼功能受损与记忆、执行功能和处理速度缺陷相关，纵向研究证实口腔功能障碍预测未来认知下降。
3.4. 实验动物证据和分子机制
动物模型显示咀嚼减退损害海马神经发生、突触可塑性和BDNF-TrkB信号传导，降低突触蛋白表达。
3.5. 人类证据和口腔-大脑轴
人类研究一致支持口腔功能与脑健康的关系，但因果性需进一步验证。口腔功能障碍可能作为早期网络不稳定性的窗口，提供早期检测和预防机会。
4. 前驱期帕金森神经退行性变中的感觉门控失败
4.1. PD中的早期感觉功能障碍
PD中嗅觉、味觉和体感异常在运动症状前出现，反映脑干和皮质感觉门控功能障碍。Braak分期假设α-突触核蛋白病理从外周感觉结构和下脑干向上传播。
4.2. 薄荷醇敏感性作为功能性生物标志物
薄荷醇激活TRPM8受体和中枢三叉神经通路。在鼻内鱼藤酮模型中，前驱期薄荷醇敏感性降低，可能作为感觉门控功能障碍的非侵入性生物标志物。
4.3. 岛叶功能障碍和钠通道机制
鱼藤酮暴露导致岛叶皮质抑制性突触传递和可塑性损害。薄荷醇可能通过电压门控钠通道失活抑制神经元兴奋性，造成感觉门控缺陷。
4.4. 临床意义
薄荷醇测试可用于大规模筛查。感觉门控失败可能通过LC途径转化为应激系统失调，前驱期PD为口腔-大脑轴框架提供例证。
5. 神经炎症和胶质机制
5.1. 神经炎症作为共同通路
神经炎症是AD和PD的核心特征。慢性口腔感觉运动功能障碍可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞促进神经炎症，连接慢性应激和神经退行性变。
5.2. 小胶质细胞激活
慢性应激诱导小胶质细胞激活，可能通过补体介导的突触修剪加速认知下降。
5.3. 小胶质细胞启动作为慢性预测误差的早期后果
持续预测误差处理增加代谢负担，释放应激信号分子使小胶质细胞启动，增强对后续应激的敏感性，建立允许神经炎症的环境。
5.4. 星形胶质细胞和网络稳态
星形胶质细胞调节钾缓冲、谷氨酸摄取和代谢耦合。慢性应激下反应性转化破坏兴奋-抑制平衡，导致神经元损伤。
5.5. 疾病相关小胶质细胞和神经退行性易感性
单细胞转录组学鉴定出疾病相关小胶质细胞（DAM）表型，其特征为转录重编程。慢性三叉神经不稳定可能促进DAM样转变，参与疾病起始。
5.6. 反应性星形胶质细胞和突触失败
激活的小胶质细胞可诱导神经毒性A1星形胶质细胞，损害谷氨酸清除和钾缓冲，导致突触整合恶化。
5.7. 神经炎症作为MesV功能障碍和蛋白病之间的缺失环节
神经炎症可能连接局部感觉运动功能障碍和分子蛋白病理性过程，如AEP激活。小胶质细胞启动和星形胶质细胞反应性可能促进tau病理。
5.8. 局限性和替代解释
直接因果证据有限，许多环节尚假设性。传统模型如软食喂养和拔牙引入混杂因素，VDO模型缺乏直接电生理证据，鱼藤酮模型具有毒素特异性。需要未来研究验证。
6. 慢性应激和LC-AEP放大
6.1. 应激易感性的发育和口腔起源
早期发育期应激可能改变三叉神经回路功能。后期口腔功能障碍作为持续低水平应激源，要求适应性重新校准，促进不良应激表型。
6.2. 睡眠磨牙症和OSA作为应激放大器
睡眠磨牙症（RMMA）和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）通过机械和生理应激放大三叉神经激活和应激信号，促进神经炎症。
6.3. LC作为中枢枢纽
LC整合感觉不匹配和情绪应激，是AD和PD中最早受影响的部位之一。持续口腔感觉运动障碍可能影响LC活动。
6.4. LC-AEP通路
去甲肾上腺素代谢物DOPEGAL激活天冬酰胺内肽酶（AEP），导致tau蛋白病理性切割和传播。慢性应激损害LC自抑制机制，增加AEP活性，促进tau病理。
6.5. 去甲肾上腺素能对三叉神经网络的去稳定化
过度LC活动通过去甲肾上腺素体积传输改变膜兴奋性，加剧MesV网络不稳定，形成自增强前馈循环，并可能促进LC-AEP通路激活。
6.6. 统一应激放大模型
慢性口腔感觉运动不匹配通过MesV、LC、神经免疫和LC-AEP途径最终导致神经退行性级联反应，包括tau病理和神经炎症。
7. 临床转化和未来方向
7.1. 生物标志物和治疗机会
AEP抑制、离子通道调节（如TASK1和电压门控钠通道）和口腔康复（咬合调整、咀嚼训练、睡眠磨牙症和OSA管理）是潜在治疗策略。薄荷醇敏感性、咀嚼效率、咬合力和RMMA监测可作为非侵入性生物标志物。
7.2. 建立因果性和跨学科研究
需要前瞻性干预研究验证因果性。生物标志物结合神经影像可提高预测能力。机制研究需验证MesV-LC-神经炎症-AEP通路。跨学科合作（牙科、神经科学、睡眠医学和神经病学）对将口腔-大脑轴转化为临床模型至关重要。
8. 结论
口腔功能与脑健康密切相关。本综述提出统一的口腔-大脑轴框架，其中慢性口腔感觉运动稳态紊乱通过MesV、LC、神经免疫和AEP通路增加神经退行性易感性。该框架提供早期检测、风险分层和预防干预的机会，但需要进一步验证因果性。
