《International Journal of Molecular Sciences》：Safety and Efficacy of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Aging Frailty: A Systematic Review
衰老性衰弱是一种多因素老年综合征，其特征为多个相互关联系统中生理储备减少，导致对不良健康结局的易感性增加。间充质干细胞（MSCs）因其免疫调节和再生特性而成为一种潜在的治疗干预手段。本系统综述旨在评估现有关于MSC给药在衰老性衰弱个体中安全性与有效性的临床证据。研究人员在PubMed、Scopus和Cochrane Library中进行了系统文献检索，检索时间从数据库建库至2026年4月15日。仅纳入随机对照试验（RCTs）。根据研究设计、参与者特征、MSC来源与剂量、安全性结局、功能表现测量、生活质量（QoL）指标以及炎症、免疫和血管生物标志物提取数据。三项RCTs符合纳入标准，共涉及约208名参与者。MSC给药耐受性良好，未报告与治疗相关的严重不良事件。尽管各研究间反应幅度和一致性存在差异，但报告了活动能力和身体表现结局的改善信号。在一项试验中，9个月时观察到6分钟步行距离呈剂量依赖性增加，而其他研究则报告了SPPB、TUG和握力的改善。此外，MSC治疗与QoL改善以及循环促炎细胞因子浓度降低相关。MSC给药还与免疫细胞活化变化及循环sTIE2的剂量依赖性降低相关。由于纳入试验存在显著的临床和方法学异质性，未进行定量荟萃分析。目前的随机证据仍然有限，但提示静脉注射MSC治疗在衰老性衰弱的老年人中总体耐受性良好，并可能产生活动相关功能结局、生活质量以及特定炎症、免疫和血管生物标志物的临床相关改善信号。然而，试验数量少、MSC来源、剂量、终点和随访时间的异质性，以及大部分证据的探索性，均排除了对疗效的确定结论。需要更大规模、足够效能且具有标准化衰弱终点的试验，同时未来针对肌少症的试验应应用共识诊断标准并直接测量肌肉量、力量和身体表现。
1. 引言
衰老相关衰弱是一种多维度老年综合征，其特征为多个生理系统储备和功能下降，且对应激原的易感性增加，导致不良健康结局风险不成比例升高。Fried身体衰弱表型将衰弱操作定义为至少存在5项标准中的3项：非自愿性体重减轻、自述疲劳、虚弱、步速缓慢和低体力活动；存在1或2项标准则表明衰弱前期。相比之下，临床衰弱量表提供了一种临床医生评定的整体评估，综合了活动能力、功能独立性、认知和共病。肌少症是一种相关但不同的进行性、全身性骨骼肌疾病。根据修订后的欧洲老年人肌少症工作组共识，低肌力提示可能肌少症，低肌肉量或质量可确诊，而额外存在身体表现受损则表明严重肌少症。残疾也是一个不同的概念，在老年人中通常指进行独立生活所需活动时存在困难或依赖。尽管肌少症可能促进身体衰弱，且两种状况均可增加残疾风险，但衰弱、肌少症和残疾不应互换使用。
衰弱和肌少症均随年龄增长而更常见，尽管流行病学估计值受研究人群、护理环境和操作定义的影响显著。在一项针对中国社区居住老年人的年龄分层荟萃分析中，衰弱汇总患病率从65-74岁个体的约6%增加至75-84岁个体的15%，以及≥85岁个体的25%。在美国90+研究的参与者中，使用身体衰弱表型评估，患病率在90-94岁为24.0%，在≥95岁为39.5%。关于发病率，一项针对≥60岁社区居住成人的全球系统综述和荟萃分析估计，每1000人年有43.4例新发衰弱（95% CI: 37.3–50.4）和150.6例新发衰弱前期（95% CI: 123.3–184.1）。然而，这种陡峭的年龄梯度不应被解释为衰弱是高龄不可避免或临床正常的后果。相当一部分个体即使在极高龄时仍保持非衰弱状态；因此，应使用验证标准识别临床意义上的衰弱，该标准应显示生理储备减少和不良结局的不成比例易感性，而非仅凭实际年龄。
肌少症患病率也随年龄显著增加，但估计值因诊断框架、特定成分阈值、参考人群和测量方案而异。在两个瑞典基于人群的队列中，肌少症患病率在70岁时为1.4%至7.8%，在85岁时为42%至62%，具体取决于应用的EWGSOP定义和截断值。在纽卡斯尔85+研究中，根据原始EWGSOP标准定义肌少症，平均年龄85.5岁时患病率为21%，发病率为每100人年3.7例。因此，跨研究比较肌少症患病率或发病率需要明确报告所用诊断共识、肌力和肌肉量阈值、评估肌肉质量的方法以及身体表现方案。
越来越多的证据表明，衰弱与衰老相关的生物学过程密切相关，包括慢性低度炎症、免疫失调、线粒体功能障碍和组织修复能力受损。这些机制共同导致功能衰退和对应激原的恢复力降低。在此背景下，间充质干细胞（MSCs）因其通过旁分泌信号调节免疫反应、减轻全身炎症和促进组织稳态的能力而引起了广泛关注。在细胞和分子水平上，MSC治疗可能影响衰老衰弱的多个过程，特别是慢性免疫激活和内皮功能障碍。现有临床研究报告了循环TNF-α和IL-17浓度、活化T细胞群、B细胞胞内TNF-α以及可溶性TIE2（sTIE2）（内皮TIE2受体的循环形式）的变化。这些发现表明，MSC的作用可能至少部分通过免疫调节和旁分泌机制介导，而非直接组织替代。早期临床试验提示，MSC治疗可能对衰弱老年人的身体表现和炎症状态产生有益影响。然而，这些效应的临床相关性、一致性和持久性仍不确定。迄今为止，关于其在衰老衰弱和肌少症中的安全性、最佳细胞来源、给药策略或治疗疗效尚无共识。
近期综述已涉及MSC策略在肌少症和骨肌少症中的应用，重点关注运动介导的MSC激活、骨肌少症的广泛流行病学和管理，或人脐带来源MSC的临床前生物学和优化。然而，这些综述均未将证据综合限制在临床定义的衰老衰弱中静脉注射MSC的随机对照试验，也未纳入最近发表的2b期剂量递增试验。本综述通过联合评估安全性和功能结局、MSC来源、剂量、制造和效力特征以及炎症、免疫和血管生物标志物，填补了这一证据空白。
本研究的目的是系统回顾和严格评价评估静脉注射MSC治疗在衰老衰弱老年人中安全性和有效性的随机对照试验，并确定是否有任何符合条件的试验专门针对共识定义的肌少症。
2. 方法
2.1. 指南与方案注册
本系统综述按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。预定义方案指导了综述过程的所有阶段，包括文献检索、研究选择、数据提取和数据综合。综述方案已在PROSPERO数据库注册（注册号：CRD420251174715）。
2.2. 检索策略
在PubMed、Scopus和Cochrane Library中进行了全面文献检索，检索时间从数据库建库至2026年4月15日。检索词包括与衰老衰弱、衰弱综合征、身体表现、MSCs和干细胞治疗相关的受控词汇和自由文本关键词。使用布尔运算符组合术语，并根据每个数据库的语法调整检索策略。手动筛选合格文章的参考文献列表以识别其他相关研究。
2.3. 研究选择
将所有检索记录导入参考文献管理软件，并删除重复条目。两位作者（EP和MS）独立筛选标题和摘要以确定资格。随后对潜在相关研究进行全文评估。两位审稿人独立做出资格决定，所有阶段均达成完全一致。以下PICO（人群、干预、比较和结局）要素被设定为纳入标准：（i）人群：肌少症或衰弱患者；（ii）干预：任何类型的干细胞；（iii）比较：安慰剂或常规护理；（iv）结局：肌力、肌肉质量和表现的平均差异。仅纳入随机对照试验（RCTs）。排除标准为：（i）非RCTs；（ii）专门针对与肌少症或衰弱相关的慢性疾病患者的研究；（iii）非英文论文；（iv）动物研究。
2.4. 数据提取
两位独立研究人员从符合预定义标准的合格研究中提取数据。使用标准化表格记录：（i）第一作者；（ii）发表年份；（iii）研究实施国家；（iv）研究持续时间；（v）总样本量；（vi）参与者平均年龄和体重指数；（vii）每组患者人数；（viii）干细胞剂量和类型；（ix）每组肌肉质量、肌力和/或身体表现的平均差异（MD）。在可用情况下，还提取了MSC表型、传代次数、细胞活力、制造特征、效力评估以及循环炎症、免疫、血管和血管生成相关生物标志物的数据。
2.5. 偏倚风险评估
使用修订版随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）评估三项纳入随机对照试验的偏倚风险。
2.6. 数据分析
鉴于合格试验数量少，且在人群定义、MSC来源和剂量、结局指标以及随访时间点方面存在显著的临床和方法学异质性，定量荟萃分析被认为在方法学上不合适。因此，以叙述性方式综合发现。连续结局使用原始试验中报告的效果估计值进行总结，包括组内变化和组间差异，以及95%置信区间和p值（如有）。安全性结局进行描述性总结。未进行新的推断性分析。
3. 结果
3.1. 纳入分析的研究特征
初步检索在所有数据库中产生了278条记录。去重后剩余197条记录。经过标题和摘要筛选，35项研究被选入全文资格评估，其中3项符合预定义纳入标准并纳入定性综合。尽管肌少症构成衰弱的主要生物学基础，但未发现专门针对肌少症的随机对照试验。研究选择过程的流程图如图1所示。总体而言，纳入了208名患有衰老衰弱的参与者，研究样本量从30到148不等，平均年龄从67到85岁。
Tompkins等人进行了一项在临床定义衰弱的老年人中的II期RCT，评估了静脉注射同种异体骨髓来源MSCs，剂量为1亿和2亿细胞，与安慰剂对比。研究的主要结局是安全性和耐受性，次要结局包括通过6分钟步行测试（6MWT）、短体力活动组合（SPPB）以及肺功能测量（如1秒用力呼气量（FEV1））评估的功能表现。然而，该研究未达到检测确定疗效差异的效能，且剂量组之间的差异反应提示可能存在非线性剂量-反应模式，但无法正式探索。
在另一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，Zhu等人评估了脐带来源MSCs在衰弱老年人中的效果，随访期为6个月。功能表现通过多个终点进行评估，包括定时起立走（TUG）、4米步行测试（4MWT）和握力，以及生活质量测量和循环炎症生物标志物（如TNF-α和IL-17）。在多个领域观察到改善；然而，适度的样本量和跨终点的变异性限制了这些发现的稳健性和可推广性。
迄今为止规模最大、方法学最严谨的研究是Ruiz等人进行的2b期随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验，纳入了148名参与者，年龄70-85岁。参与者接受单次静脉注射同种异体骨髓来源MSCs（laromestrocel），剂量递增（2500万、5000万、1亿和2亿细胞）或安慰剂，随访延长至9个月。6MWT被预设为主要终点，而其他功能和患者报告结局作为次要终点评估。与早期试验相比，更大的样本量以及剂量递增设计为评估治疗疗效提供了更稳健的框架。
纳入试验中的MSC产品并不相同。Tompkins等人和Ruiz等人使用了同种异体骨髓来源MSCs，而Zhu等人使用在良好生产规范条件下制造的第5代人脐带来源MSCs。在Zhu等人的研究中，细胞表达CD73、CD90和CD105，缺乏CD11b、CD19、CD31、CD34、CD45和HLA-DR，保留三系分化能力，活力高于90%。Ruiz等人还报告了使用laromestrocel条件培养基的批次特异性效力测试。在跨研究比较生物学和临床反应时，应考虑这些在细胞来源、制造、剂量和效力评估方面的差异。
纳入试验中衰弱的操作定义和严重程度存在显著差异。Tompkins等人纳入了年龄60-95岁、临床衰弱量表评分4-7的成年人。基线时，57%的参与者评分为4，30%为5，13%为6，无评分为7者，表明研究人群主要为脆弱或轻度衰弱个体。Zhu等人纳入了年龄60-80岁、Fried衰弱表型评分1-4的成年人。两组基线中位评分均为2，表明人群包括衰弱前期和衰弱参与者，且主要偏向衰弱前期范围。相比之下，Ruiz等人应用了更严格的资格标准，纳入了年龄70-85岁、临床衰弱量表评分5或6、筛选时6分钟步行距离200-400米、血清肿瘤坏死因子-α浓度至少2.5 pg/mL的认知功能未受损的成年人。因此，这些试验评估了具有不同衰弱程度、功能受损和炎症富集度的临床不同人群，限制了其直接可比性以及发现对整个衰弱谱的推广性。此外，没有试验要求根据国际公认标准诊断肌少症，或通过影像学测量确认低肌肉量或质量。因此，现有的随机证据主要涉及衰老衰弱或衰弱前期，不应被解释为对肌少症疗效的直接证据。
患者和研究特征见表1，而安全性和疗效结局总结于表2。偏倚风险判断总结于图2，而详细的领域级理由见补充表S1。
3.2. 疗效结局
所有纳入试验均报告了功能表现的改善；然而，这些效应的幅度、一致性和统计稳健性在研究间差异显著。
在Tompkins等人的II期RCT中，接受1亿同种异体骨髓来源MSCs的参与者在6个月时与基线相比，6MWT距离显著改善，而2亿细胞组或安慰剂组均未观察到显著改善。同样，SPPB评分仅在1亿细胞组显著改善。肺功能（FEV1）也在低剂量组改善。相比之下，在握力、步速、疲劳指数或心脏功能测量方面未观察到显著差异。这些发现提示可能存在剂量敏感和非线性的治疗反应；然而，有限的样本量和探索性设计排除了确定的剂量-反应结论。
在Zhu等人的研究中，使用36项简短健康调查（SF-36）身体成分评分评估的生活质量（QoL）被定义为主要终点。在MSC组内，SF-36身体成分评分从首次治疗后评估开始改善，并在此后整个随访期间保持显著高于基线。在6个月时，MSC组相对于基线的变化显著大于安慰剂组。同样，EuroQol视觉模拟量表（EQ-VAS）评分从第2个月起显著改善，并在6个月时持续改善。功能表现测量也支持MSC治疗。TUG表现显示出重复的组间差异，而6个月时MSC组的握力大于安慰剂组。在6个月时，MSC组完成4MWT的平均时间优于安慰剂组。然而，相应的基线变化分别为-1.00秒和+0.19秒；因此，2.05秒值代表6个月时组间的横截面差异，而非基线变化的安慰剂调整差异。
此外，观察到循环炎症细胞因子显著降低，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-17（IL-17）。尽管如此，相对较小的样本量和跨终点的变异性限制了这些发现的推广性和统计力量。
最有力的疗效证据来自Ruiz等人的2b期剂量递增试验，其中功能表现主要通过6MWT作为预定义主要终点进行评估。确定了显著的剂量-反应关系，随着MSC剂量增加，功能改善逐渐增大。在9个月时，2亿细胞组6MWT距离相对于基线的安慰剂调整差异为63.4米，5000万细胞组为49.2米。尽管6MWT的改善在临床上有望，但其临床意义应谨慎解释，鉴于次要功能结局缺乏一致的改善以及研究的探索性。在6个月时，最高剂量组显示出41.3米的改善，但未达到统计学显著性。9个月时观察到的更大组间分离反映了选定活性治疗组的持续改善和安慰剂组的下降。然而，并非所有次要功能终点均显示出统计学显著改善。具体而言，PROMIS身体功能、PROMIS移动能力和PROMIS上肢评分与安慰剂无显著差异，尽管PROMIS身体功能与6MWT表现变化之间存在中等相关性。这些发现表明，MSC治疗可能对耐力相关的活动能力和功能能力产生更显著的影响，而非对最大力量或短期表现结局。
样本量规划在三项试验中差异显著。Tompkins等人每组纳入10名参与者，并明确报告未进行正式统计论证，因为主要目标是安全性；疗效分析是探索性的，未进行多重比较调整。研究者随后估计，每组约30名参与者才能为观察到的6MWT距离组间差异提供足够效能。Zhu等人基于早期MSC试验，使用双侧α=0.05和80%效能计算每组15名参与者的样本量；然而，未报告该计算中使用的数值效应量、目标组间差异或任何具有临床意义的最小重要差异（MCID）。因此，无法确定该研究是否专门针对其主要SF-36身体成分结局或次要功能结局中检测临床有意义差异而设计。相比之下，Ruiz等人计算每组30名参与者将提供约80%效能，使用单侧α=0.025，以检测6MWT距离56米的安慰剂调整差异，对应于0.75的效应量和假设的75米公共标准差。该目标超过在中等虚弱老年人中估计的17.8米MCID，以及分别在老年人群体中提出的约20米和50米的小幅和实质有意义变化阈值。然而，在招募开始后引入的2亿细胞组仅包括16名参与者，因此未达到计划样本量。Ruiz等人还预设了PROMIS身体功能SF20的2点MCID，尽管该结局未显示统计学上显著的治疗-安慰剂差异。
Ruiz等人试验中安慰剂组的轨迹在随访期间并不一致。安慰剂组6MWT距离的最小二乘均值变化在3个月时为+16.1米，6个月时为+8.0米，随后在9个月时下降-15.5米；这些组内变化均无统计学显著性。因此，在6个月时用2亿细胞观察到的41.3米治疗-安慰剂差异反映了活性治疗组49.3米的改善和安慰剂组8.0米的改善。在9个月时，更大的63.4米差异反映了活性治疗组持续47.9米的改善和安慰剂组15.5米的下降。因此，随着时间的推移组间分离的增加不能完全归因于治疗参与者的进行性改善，也应结合安慰剂轨迹的变化进行解释。
3.3. 生活质量与炎症及免疫生物标志物
纳入试验中观察到与健康相关的生活质量改善，特别是在身体功能相关领域。在Zhu等人的研究中，这些改善与功能表现的可测量增益同时出现。
此外，Zhu等人报告了与安慰剂相比，HUC-MSC给药后6个月时循环肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-17（IL-17）浓度显著降低。相比之下，白介素-8（IL-8）或干扰素-γ（IFN-γ）浓度未观察到显著组间差异。这些发现表明，炎症反应并非在所有测量细胞因子中一致，而主要反映在TNF-α和IL-17的变化中。
Tompkins等人提供了细胞水平免疫调节的进一步证据。早期活化CD3+ CD69+ T细胞的比例在2亿细胞组于6个月时显著降低，而1亿细胞组或安慰剂组未观察到显著降低。晚期活化CD3+ CD25+ T细胞在1亿细胞组和2亿细胞组均降低。此外，CD8+ T细胞比例在2亿细胞组降低，伴随着CD4/CD8比值的增加。未观察到CD4+ T细胞比例的显著变化。
TNF-α的变化也在循环和细胞水平观察到。血清TNF-α浓度在1亿细胞组于6个月时显著降低，但在2亿细胞组或安慰剂组未降低。表达胞内TNF-α的B细胞比例在两个MSC治疗组均降低，安慰剂组无显著变化。未观察到IL-6、C反应蛋白、D-二聚体、纤维蛋白原或全血细胞计数的显著变化。因此，该试验中观察到的免疫反应涉及循环炎症介质和免疫细胞活化的变化。
在Ruiz等人的研究中，使用PROMIS身体功能量表评估的患者报告结局显示出与6MWT改善的中等相关性。这些发现表明，活动能力的客观增益部分反映在患者感知的功能状态中，尽管这种关联的强度仍为中等，表明主观和客观测量捕捉了功能改善的重叠但不同的维度。
3.4. 安全性结局
在所有三项RCT中，静脉注射MSC耐受性良好。在预定义的安全评估期间未报告与治疗相关的严重不良事件。在所有研究中，不良事件发生率在MSC治疗组和安慰剂组之间相当，且报告的事件通常为轻度至中度且一过性。随访期间未报告临床显著的免疫反应。然而，总计208名参与者的样本量以及6至12个月的随访期不足以排除罕见、延迟、免疫、血栓形成或产品相关的不良反应。因此，现有发现应被解释为短期耐受性的初步证据，而非已建立的良好长期安全性概况的确认。
3.5. 血管与机制性发现
Ruiz等人评估了与血管功能和血管生成相关的八种循环生物标志物以及C反应蛋白，以确定laromestrocel活性的潜在生物标志物。在所检查的生物标志物中，可溶性TIE2（sTIE2）显示出最清晰的与治疗相关和剂量依赖的反应。在6个月时，与安慰剂相比，1亿细胞组的循环sTIE2浓度显著降低，安慰剂调整差异为-400.0 pg/mL。该降低在1亿细胞组于9个月时仍显著，同时2亿细胞组在同一时间点也观察到显著降低。剂量-反应分析进一步支持了laromestrocel剂量增加与sTIE2浓度降低之间的关联。
TIE2（也称为TEK）是一种主要在微血管内皮细胞和内皮祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶。它被血管生成素ANGPT1和ANGPT2激活，参与血管稳定性、血管生成和炎症反应的调节。膜结合TIE2的胞外域可能发生蛋白水解切割，特别是通过基质金属蛋白酶-14，导致sTIE2释放到循环中。因此，循环sTIE2增加可能反映TIE2切割增强和内皮稳态受损。
Laromestrocel条件培养基也被证明含有金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP2）以及血管生成因子，包括血管内皮生长因子-A和胎盘生长因子。由于TIMP2抑制基质金属蛋白酶活性，其由laromestrocel分泌提供了MSC旁分泌活性与循环sTIE2降低之间的生物学合理联系。然而，sTIE2作为探索性生物标志物进行评估，且未直接测量内皮功能。因此，观察到的sTIE2降低应被视为可能的血管效应的初步证据，而非潜在机制的确定性证明。
3.6. 定量综合
由于仅有三项试验符合条件，且它们在参与者资格标准、MSC产品和给药方案、主要结局以及随访时间点方面存在显著差异，统计合并被认为在方法学上不合适。因此，未计算合并效应估计值或研究间异质性的统计测量，并以叙述性方式综合发现。
4. 讨论
以往的综述已涉及MSCs在肌少症和相关肌肉骨骼衰老综合征中的生物学原理和潜在治疗用途。本综述的不同之处在于将其证据基础限制在临床特征明确的衰老衰弱老年人中静脉注射MSC的随机对照试验，并整合了功能、安全性、细胞产品和生物标志物结局。仅有三项早期随机试验符合条件，且没有一项专门招募了共识定义的肌少症参与者。尽管这些研究提供了初步的生物学活性信号和可能的功能获益，但其小型或不均衡的组规模、探索性分析、异质性人群和细胞产品，以及缺乏独立重复，排除了关于临床疗效的确定结论。
RoB 2评估对所有三项试验得出“有些担忧”的总体判断，反映了与分配隐藏报告、缺失结局数据、对主观患者报告结局的依赖或潜在选择性报告相关的一个或多个局限性。这些方法学问题，加上小型或不均衡的组规模以及多重探索性分析，进一步限制了报告疗效估计值的可信度。
衰弱不应与正常衰老过程中预期的生理变化混为一谈。尽管实际年龄与人群水平上生理功能的进行性下降相关，但仅凭高龄或老年群体中衰弱的增加患病率不足以确定临床意义上的衰弱。没有普遍接受的年龄校正阈值将正常生理衰老与衰弱区分开来。在临床实践和研究中，当经过验证的评估识别出与相似实际年龄个体相比，对应激原具有不成比例易感性、功能恶化以及不良结局风险增加的生理储备丧失时，衰弱才具有临床意义。这一区别在本综述中尤为重要，因为纳入试验纳入了不同脆弱性、衰弱前期和已确立临床衰弱水平的参与者。因此，在一个衰弱亚组中观察到的治疗效果不能假定适用于整个严重程度谱。此外，由于衰弱、肌少症和残疾是相关但不同的概念，在缺乏特定疾病诊断评估的情况下，基于活动能力的结局改善不应被解释为肌少症或残疾逆转的证据。
在三项试验中，功能发现是异质性的，而非均匀阳性。改善集中在选定的活动能力和耐力相关结局，而治疗效果在细胞剂量、随访时间点以及补充功能和患者报告测量中并未一致重复。试验对证据基础的贡献也不均衡：Tompkins等人和Zhu等人的研究是小型探索性研究，而Ruiz等人的2b期试验纳入了更大的总体样本并包含了预设的剂量-反应分析。尽管如此，2亿细胞组仅包括16名参与者，与安慰剂在预设的6个月主要时间点的成对比较尚无定论，且后期效应估计值仍不精确。因此，现有证据支持初步疗效信号，主要针对耐力相关的活动能力，但非一致或确认性的治疗效果。
统计显著性与临床重要性之间的区别实质性地影响了这些发现的解释。在Tompkins等人的试验中，1亿细胞组6MWT距离的组内增加为64.8米，SPPB评分中位数增加1.5分。这些幅度超过分别针对6MWT和SPPB表现提出的约50米和1.0分的实质有意义变化阈值。然而，这些是来自一项仅每组10名参与者、无正式基于疗效的样本量计算、且未进行多重比较调整的探索性研究的组内变化。由于未证实足够效能的治疗-安慰剂比较，这些变化不能被视为临床有意义治疗效果的确定性证据。类似地，Zhu等人报告了MSC组在6个月时SF-36身体成分评分相对于基线的变化显著大于安慰剂组；然而，试验未报告数值组间治疗效果、其95%置信区间或适用于所用评分方法的MCID。此外，报告的身体成分评分超过200分，表明是聚合评分方法而非传统的基于常模的SF-36摘要评分。因此，在不澄清评分算法的情况下，无法直接应用标准SF-36身体成分评分的已发表MCID。
Ruiz等人提供了最明确的临床相关性评估，因为该试验前瞻性地设计为检测6MWT距离56米的安慰剂调整差异。在预设的6个月主要时间点，总体剂量-反应关系具有统计学显著性，但2亿细胞组与安慰剂之间的成对差异为41.3米，因此尚无定论。在9个月时，相应差异达到63.4米，超过约50米的实质有意义变化基准。尽管如此，置信区间仍较宽，且包含低于衰弱特异性MCID 17.8米的值，而最高剂量组仅包括16名参与者，而非样本量计算中计划的30名。用5000万细胞在9个月时观察到的49.2米安慰剂调整差异也伴随较宽的95%置信区间。因此，现有结果支持可能存在临床重要获益，特别是对于耐力相关的活动能力，但尚未以足够精确度或高确定性确定其幅度。
一个重要的观察结果是反应的时间模式。在Ruiz等人的研究中，6MWT距离的组间分离在9个月时大于6个月时。然而，这种后期分离既反映了选定laromestrocel组的改善，也反映了安慰剂组的下降，因此不能单独确定延迟的治疗机制。鉴于MSCs的旁分泌和免疫调节作用，延迟生物学效应仍有可能，但这种解释仍为假设生成，需要在具有预设重复评估的充分效能试验中确认。MSCs可能通过减少促炎细胞因子的产生和改变免疫细胞活化来调节慢性低度炎症，从而减弱与衰弱相关的炎症老化过程。此外，MSCs可能通过分泌血管生成和营养因子来改善内皮和血管功能，促进血管稳态和组织灌注。实验证据也表明，MSC治疗可能通过旁分泌和营养机制增强骨骼肌再生并支持细胞稳态，可能有助于在衰弱个体中观察到的耐力相关身体表现的改善。
在解释功能发现时，还应考虑安慰剂反应和其他非特异性效应。所有三项试验均被描述为双盲和安慰剂对照。Zhu等人和Ruiz等人明确报告安慰剂与活性输注相匹配或视觉上无法区分。然而，在Tompkins等人的报告中，安慰剂的组成和外观未详细描述，无法独立评估安慰剂匹配的充分性。
关于伴随干预措施，Tompkins等人和Ruiz等人的已发表报告未描述随访期间是否禁止、标准化或前瞻性记录了物理治疗、结构化运动、营养补充或康复。Zhu等人指示参与者在干预期间不要改变生活方式，但未客观评估对此指令的依从性，且未报告关于运动、饮食摄入、康复或其他伴随干预措施的详细纵向信息。缺乏此类报告并不证明伴随干预措施发生了，但妨碍了确认潜在有效的非药物治疗在组间保持平衡，特别是在样本量较小的试验中。
Ruiz等人试验中安慰剂治疗参与者6MWT距离的短暂早期改善可能反映自然个体内变异、向均值回归、与试验参与相关的动机增加，或重复功能测试的练习效应。Ruiz等人试图通过要求两次筛选6MWT在15%以内来提高基线可重复性，这可能减少了但无法完全排除熟悉效应。与研究人员的重复接触以及意识到被观察也可能改变健康相关行为，尽管在本试验中无法可靠量化霍桑效应的存在和幅度。因此，组内改善本身不应被解释为治疗效果的证据；因果解释应主要基于前瞻性定义的组间差异。未来试验应标准化或分层获取运动、物理治疗、营养支持和康复；前瞻性记录药物变化和伴随干预措施；纳入标准化测试熟悉程序；并在整个随访期间考虑客观体力活动监测。
生物标志物发现提供了生物学活性的初步证据，但未显示跨试验的一致分子反应。Tompkins等人报告了T细胞活化选定指标和B细胞胞内TNF-α的降低，而血清TNF-α仅在1亿细胞组降低。Zhu等人同样观察到循环TNF-α和IL-17的降低，但未观测到IL-8或IFN-γ的变化。由于这些效应具有选择性，缺乏一致的剂量-反应模式，且未独立重复，它们应被视为免疫调节的探索性信号，而非已确认抗炎机制的证据。
Ruiz等人报告了循环sTIE2的剂量依赖性降低，提供了laromestrocel给药与血管生成素-TIE2信号之间可能的联系。尽管laromestrocel分泌TIMP2和血管生成因子提供了生物学合理的旁分泌机制，但试验未直接评估内皮功能或证明sTIE2变化与6MWT表现之间的患者水平关联。因此，sTIE2应被视为生物学活性的候选生物标志物，而非临床获益的验证中介。总体而言，这些发现支持免疫调节和血管效应的生物学合理性，但未建立确定的作用机制。
所施用MSC产品的生物学异质性也应考虑。Tompkins等人和Ruiz等人施用了同种异体骨髓来源MSC产品，而Zhu等人使用了第5代人脐带来源MSCs。研究在总细胞剂量、给药次数、制造程序、培养条件、细胞活力标准和效力评估方面也存在差异。此类因素可能影响最终MSC产品的分泌谱、免疫调节特性、血管生成活性和临床效力。因此，纳入试验中功能和生物标志物反应的差异不能仅归因于细胞剂量，也可能反映MSC来源和制造的差异。
尽管肌少症是衰弱的主要生物学组成部分，但本综述中未发现专门针对肌少症进行MSC治疗的RCTs。尽管如此，肌肉相关功能结局（包括耐力和身体表现测量）的改善表明，MSC治疗可能通过旁分泌机制对骨骼肌生理学产生间接有益影响，而非通过直接肌源性再生。实验和临床前研究进一步支持这一假设，证明MSCs可能通过旁分泌和营养机制促进肌肉再生、减少慢性炎症并改善骨骼肌组织的再生能力。
然而，纳入的临床试验主要评估身体表现，而非骨骼肌生物学的直接测量。没有研究评估使用影像学测量的肌肉质量变化、肌肉组织学、肌源性分化、骨骼肌内线粒体功能，或肌肉蛋白合成和降解的分子标志物。因此，活动能力和耐力的改善不能被解释为肌源性再生的直接证据或对肌少症疾病修饰效应的证明。对骨骼肌的任何潜在效应可能是间接的，并通过减少全身炎症、改善血管功能、增强组织灌注或更广泛的组织稳态
