基于物理信息神经网络的细菌群体感应与种群动态时变建模框架

《Computers》：Physics-Informed Neural Network Framework for Time-Dependent Modelling of Bacterial Quorum Sensing and Population Dynamics

　　

微生物系统的计算机模拟研究对于预测和控制外部因素对细菌群落的影响至关重要。群体感应是细菌通讯的关键机制之一，尤其在病原菌中，表现为由可扩散信号分子介导的细胞密度依赖性调控过程。本研究提出了一种基于物理信息神经网络（PINN）的计算框架，用于细菌群体感应和种群动态的空间无关模型。该方法解决了由非线性常微分方程组形式化的空间无关模型的正面和反问题。通过重建三个关键特征的动力学来数值求解正面问题：信号分子浓度、降解酶浓度和细菌生物量密度。将获得的PINN解与使用Radau IIA隐式龙格-库塔方法计算的数值解进行比较。通过恢复难以在实验环境中直接测量的系统参数来评估反问题能力。该框架使用DeepXDE库和PyTorch后端实现，采用初始条件的硬约束、避免奇异性的损失重构以及多阶段Adam–L-BFGS优化策略。在Monod恒化器基准和恶臭假单胞菌IsoF群体感应调控网络上进行了验证。所提出的基于PINN的框架扩展了微生物系统计算机模拟的应用数学工具包，能够准确重建涌现的种群动力学，并稳健推断无法直接实验测量的调控参数。

**论文解读：基于物理信息神经网络的细菌群体感应与种群动态时变建模框架**

**一、研究背景与问题**

细菌群落通过群体感应（quorum sensing, QS）机制实现细胞间的通讯与协调，该过程依赖于可扩散的信号分子（如N-酰基高丝氨酸内酯，AHL）的浓度感知。群体感应调控多种生理功能，包括毒力因子表达、生物膜形成、抗生素耐受性等，对病原菌的致病性和环境适应性至关重要。传统数学模型（如常微分方程组）能有效描述群体感应的时空动态，但在处理逆问题（如从稀疏实验数据中估计未知动力学参数）时，通常需要嵌套优化循环，计算成本高昂。物理信息神经网络（PINN）通过将控制方程嵌入损失函数，能够同时求解正问题和逆问题，但将其应用于群体感应这一具有强非线性、多尺度耦合和时滞负反馈的复杂系统仍缺乏系统性研究。本研究旨在开发一个统一的PINN计算框架，用于空间无关的细菌群体感应模型，解决传统方法在参数推断和轨迹重建上的计算瓶颈。

**二、研究内容与主要方法**

研究人员提出了一种基于PINN的计算框架，用于求解细菌群体感应和种群动态的常微分方程组。该框架采用全连接前馈神经网络，输入为归一化时间，输出为细菌密度、AHL浓度和内酯酶浓度三个变量。为解决多尺度量级差异（细菌密度~10?，分子浓度~10??），引入乘法缩放因子进行变量缩放；通过硬约束输出变换精确满足初始条件；针对Hill函数中分数幂对负值的奇异问题，在残差计算中采用安全代理（绝对值加小常数）；采用锚点监督（从Radau IIA解中提取50个稀疏参考值）防止收敛到平凡解；优化策略采用多阶段Adam（学习率退火）与L-BFGS结合的方案。模型在Monod恒化器基准和恶臭假单胞菌（*Pseudomonas putida* IsoF）群体感应调控网络上进行验证，所有实验使用DeepXDE库（版本1.9.0）和PyTorch 2.5.0后端，在配备NVIDIA Tesla T4 GPU的Google Colaboratory环境中执行。代码已开源在GitHub。

**三、主要结果**

**1. 基线验证：Monod恒化器动力学**
在Monod恒化器模型上，PINN成功重现了细菌生物量和底物浓度的数值基准轨迹，相对L2误差低于10??，渐近预测收敛于解析稳态，验证了网络架构和优化流程的正确性。

**2. 正问题：重建群体感应动力学**
PINN准确重建了*P. putida* IsoF群体感应系统的三阶段动态：第一阶段（滞后和基础产生）中，AHL浓度低于阈值，细菌密度呈指数增长，内酯酶水平可忽略；第二阶段（群体激活）中，AHL超过阈值触发正反馈，网络捕捉到快速非线性尖峰；第三阶段（群体淬灭）中，延迟负反馈激活，内酯酶快速合成并降解AHL，系统达到平衡。PINN预测与Radau IIA参考解在全部动态阶段定量一致，多阶段优化成功避免了平凡解陷阱。

**3. 逆问题：从噪声数据推断参数**
研究人员将内酯酶产生速率（α）和内酯酶依赖性AHL降解速率（β）设为未知可训练参数，仅使用40个带3%高斯噪声的稀疏观测点。PINN在单次训练中同时重建轨迹并恢复参数，相对误差均低于1%。敏感性分析表明，随着观测点数量增加（20→60），恢复误差减小；随着噪声水平增加（1%→5%），误差增大，结果以均值±标准差报告，证实了方法的鲁棒性。

**4. 计算效率与方法论见解**
训练Monod模型约需4分钟，QS正问题训练需9.1分钟（Tesla T4 GPU），推理2000个时间点约0.03秒，比Radau IIA求解器快约3倍。对于已知参数的正向模拟，经典ODE求解器仍快数个数量级，但PINN在需要多次评估（如敏感性分析）或逆问题（参数推断）时具有优势，因为消除了嵌套重模拟循环。

**四、讨论与结论**

研究人员指出，框架的局限性包括：网络架构、缩放因子和学习率需手动选择；需要锚点监督防止平凡解；仅使用合成高斯噪声数据，需在真实实验数据（可能含非高斯噪声和系统偏差）上验证；当前模型限于空间无关的ODE系统。逆问题恢复参数数量有限（仅两个），扩展更多参数需处理可识别性问题和更高计算成本。未来方向包括扩展到偏微分方程以建模生物膜空间结构、多物种系统、真实实验数据验证、模型预测控制集成、贝叶斯PINN和迁移学习。

结论部分总结：本研究开发并验证了用于细菌群体感应和种群动态空间无关模型的PINN框架，成功求解正问题（重建细菌密度、AHL和内酯酶动态）和逆问题（从稀疏噪声数据恢复隐藏参数，相对误差<1%）。框架采用变量缩放、硬约束、奇异性保护、锚点监督和多阶段优化等域自适应技术，有效解决了群体感应系统的多尺度、刚性和非线性挑战。该框架具有模块化和可迁移性，适用于任何由非线性ODE控制且实验数据稀疏的生物学过程，为微生物系统的计算机模拟提供了统一的正逆问题解决方案。论文发表在《Computers》期刊。