《Ageing Research Reviews》：Vaccination Strategies in Neurodegenerative Proteinopathies
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摘要神经退行性疾病（NDs），如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和朊病毒病，构成了日益增长的全球健康危机。尽管付出了大量的研究努力，疾病修饰疗法仍然难以捉摸。免疫疗法，特别是疫苗接种，通过利用人体免疫系统清除这些疾病核心的病理性蛋白聚集物，提供了一条有前景的途径。本综述
摘要
神经退行性疾病（NDs），如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和朊病毒病，构成了日益增长的全球健康危机。尽管付出了大量的研究努力，疾病修饰疗法仍然难以捉摸。免疫疗法，特别是疫苗接种，通过利用人体免疫系统清除这些疾病核心的病理性蛋白聚集物，提供了一条有前景的途径。本综述批判性地分析了 AD、PD 和朊病毒病疫苗开发的历史轨迹、当前进展和未来展望。我们强调了从第一代泛蛋白靶向策略到专注于特定致病构象的精准免疫原的演变，免疫调节在平衡疗效和安全性方面的关键作用，以及新兴的新型疫苗平台和递送系统格局。本文提出的一个核心论点是，必须从广谱免疫激活转向高度靶向的、构象特异性的免疫疗法，并结合早期干预策略，以释放疫苗在预防和修饰 NDs 病程方面的全部治疗潜力。我们提出，整合来自不同 NDs 的经验教训，拥抱多靶点、适应性免疫接种方法，并结合先进的生物标志物鉴定，将是实现临床成功的关键。
章节摘要
神经退行性疾病和免疫疗法的原理
神经退行性疾病（NDs），包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和朊病毒病，正逐渐成为重大的全球公共卫生挑战。这些疾病以神经元的进行性退化和丢失为特征，导致认知、运动和行为的严重衰退。在 AD 中，标志性的神经病理学特征包括细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积和细胞内神经原纤维缠结
AD 免疫疗法：演变与优化
AD 免疫疗法研究的历程标志着不断的探索和优化。最初的努力主要集中在减少大脑 Aβ 斑块，但随后的临床试验需要进行战略性的重新评估和优化，将重点转向更精确的靶向方法并解决 tau 蛋白病理问题。
PD 免疫疗法：应对α-突触核蛋白病理
PD 的免疫疗法主要侧重于清除或中和错误折叠和聚集的α-突触核蛋白（α-syn），这是 PD 及相关突触核蛋白病病理的核心蛋白（Jankovic 和 Tan, 2020）。近年来，在开发主动α-syn 疫苗方面取得了显著进展。
表位特异性疫苗。除了 AD 之外，AFFiRiS 还应用其 AFFITOPE 技术开发了模拟α-syn C 端区域表位的 PD 疫苗。在确定的候选疫苗中，PD01A，
朊病毒病免疫疗法：应对免疫耐受
朊病毒病与 AD 和 PD 一样，以蛋白质的错误折叠和聚集为特征。然而，朊病毒病的疫苗开发面临一个独特的挑战：宿主对细胞朊蛋白（PrPC）的天然免疫耐受，致病性的 PrPSc 由此而来（Roettger 等，2013）。这种自身耐受使得难以诱发针对内源性致病蛋白的强烈免疫反应。
早期阶段的通用朊病毒疫苗。主要受
神经退行性疾病疫苗中的交叉主题和新兴趋势
AD、PD 和朊病毒病疫苗的开发揭示了几个对未来突破至关重要的总体主题和新兴趋势。
临床转化：关键考量与展望
将前景广阔的临床前疫苗候选药物成功转化为 NDs 的临床有效疗法，取决于克服涵盖制造、安全性、患者特定因素和监管科学的多方面挑战。一个主要瓶颈在于复杂疫苗平台的可扩展生产：虽然 DNA 疫苗提供了设计灵活性，但其大规模临床和商业部署需要稳健、具有成本效益的发酵和纯化
从 AD 疫苗进展中获得的对朊病毒病免疫疗法的启示
AD 疫苗开发的演变为推进针对朊病毒病的免疫疗法提供了有价值的概念和技术路线图，特别是在解决针对自身蛋白的免疫耐受这一巨大障碍方面。AD 研究的一个关键教训是转向精准构象靶向的战略转变：而不是针对全长、天然的 Aβ 进行免疫，第二代疫苗现在专注于致病构象体，如 Aβ 寡聚体或 N 端修饰
结论与未来方向：迈向 NDs 的预防性免疫疗法
NDs 疫苗领域正处于一个关键的转折点，从基础探索转向复杂的、针对性的干预。AD 疫苗开发的历史叙事，特别是第一代方法遇到的挫折，提供了宝贵的教训，引导研究走向更安全、更有效的策略。PD 和朊病毒病方面的持续努力进一步强调了该领域的普遍挑战和机遇。一个核心
作者贡献
C.T. 和 L.Y. 构思了本综述的范围和结构。C.T. 进行了文献检索，批判性地评估和综合了所有来源材料，提取和制表了来自主要研究的实验数据，起草了初稿，并准备了所有表格。D.Z. 和 L.Y. 在概念框架方面提供了关键指导，监督了数据解释和综合，对智力内容和科学严谨性对稿件进行了重大修改，确保了资金支持，
资助
本工作得到了国家自然科学基金（项目编号 32272960）；国家重点研发计划（项目编号 2022YFD1800505）的支持。
写作过程中生成式 AI 和 AI 辅助技术的声明
在准备本手稿过程中，作者仅将大型语言模型 DeepSeek-R1 用作 AI 辅助写作工具，以提高语言清晰度、语法准确性和结构连贯性。AI 工具仅有助于语言润色和格式优化。所有科学内容，包括假设、实验设计、数据分析、结果解释和结论，均由
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这可能影响本文报告的工作。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（项目编号 32272960）和中国国家重点研发计划（项目编号 2022YFD1800505）的支持。
陶春豪 | 赵德明 | 杨立峰
国家兽医公共卫生与安全重点实验室，农业农村部动物流行病学重点实验室，国家动物传染性海绵状脑病实验室，中国农业大学兽医学院，中国北京
