《Ageing Research Reviews》：Somatic mutations in human ontogenesis and their impact on health
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摘要体细胞镶嵌性源于受精后错误，并在每个细胞和个体中创造独特的基因组景观。体细胞突变的健康影响从中性到严重不等，导致大多数癌症，并促成神经发育、神经退行性及其他多因素疾病。驱动这种变异性的分子机制多样，主要由 DNA 聚合酶 ε 在 CpG 背景下的复制错误主导，以及自发性胞
摘要
体细胞镶嵌性源于受精后错误，并在每个细胞和个体中创造独特的基因组景观。体细胞突变的健康影响从中性到严重不等，导致大多数癌症，并促成神经发育、神经退行性及其他多因素疾病。驱动这种变异性的分子机制多样，主要由 DNA 聚合酶 ε 在 CpG 背景下的复制错误主导，以及自发性胞嘧啶脱氨基随后发生易错碱基切除修复。双链和单细胞测序现在允许对低频变异进行准确定量。这些方法显示体细胞突变在各组织中随年龄近似线性积累，从出生时每个细胞几百个到老时几千个。不同细胞类型之间的速率相差数倍，且积累的突变带有特定的时钟样特征。我们考察青春期，这是一个强烈的激素依赖性增殖时期，赋予生殖能力，作为加速致突变的脆弱但研究不足的窗口。重建的系统发育树将正常乳腺和前列腺上皮中的驱动改变置于青春期窗口内，但现有的少量数据集显示青春期期间突变负荷仅有轻微且统计上非显著的过剩。进化理论，如一次性体细胞假说，为理解生殖系和体细胞突变率、繁殖及其与寿命之间的关系提供了框架。仍然存在主要的未解决问题：跨个体发育的突变率直接测量，特别是在纵向研究中的儿童期、青春期和年轻成年期；致病性阈值的建立；以及开发基于证据的干预措施以减轻体细胞突变在整个人类寿命周期中的健康影响。
章节片段
第 1 节。个人基因组在生殖系和体细胞中的变异性及其起源
每个人的基因组都是独特的，在体细胞和生殖细胞中代表为多拷贝，由于突变和遗传重组，与参考人类基因组相差约 0.4%。人类基因组的可变部分包括单核苷酸变异 (SNVs)（占变异性约 0.08%）、通常涉及少于 50 个核苷酸的插入和缺失 (indels)（约 0.03% 变异性），以及重排 DNA 大片段的结构变异 (SVs)（约 0.3%）
第 2 节。负责体细胞突变的类型、分子机制和风险因素
SNVs 是四种常见体细胞突变类中最频繁的，还包括 indels、SVs 和作为突变特征收集在癌症体细胞突变目录 (COSMIC) 中的拷贝数变异 (CNVs)，也用于正常（非癌症）细胞（Alexandrov 等，2013, Alexandrov 等，2015, Alexandrov 等，2020）。SNVs 包括六种类型，C > T（最频繁）、C > A、C > G、T > A、T > C 和 T > G，通过包含可进一步分为 96 个子类型
第 3 节。体细胞突变定量分析的挑战和方法
直到最近，在各种正常和病理组织中检测体细胞突变并非易事，这是因为难以在单个细胞中识别低频遗传变异（低变异等位基因频率 (VAF)）并区分真实突变与测序错误。绝大多数体细胞突变是独特的且不会克隆扩增，其每个碱基对的频率为 10?? 到 10??，远低于 NGS 10?? 到 10?2 的测序错误率（Pfeiffer
第 4 节。人类个体发育过程中的体细胞镶嵌性和突变率
图 1 展示了通过人类个体发育影响各种基因组水平的体细胞镶嵌性的动力学和类型总结方案。体细胞镶嵌性从第一次卵裂开始建立，产前它主要出现在染色体水平而非核苷酸水平：分离错误足够频繁，使得整条染色体和片段不平衡主导早期胚胎景观（Iourov 等，2019, McCoy, 2017）。因为这种不平衡是
第 5 节。青春期作为个体发育和体细胞致突变的脆弱时期
青春期是一个主要的成熟事件，也是细胞分裂和细胞质量产后增加最多的时期（Roelants & Cameron, 2022）。人类青春期是一个激素依赖的动态生物过程，是产后发展的过渡阶段，标志是第二性征的出现、线性生长加速和性腺成熟，导致获得生殖能力（Argente 等，2023, Canton 等，2025）。青春期的激活
第 6 节。体细胞突变对人类健康的影响
体细胞镶嵌性的健康影响从无到严重不等，导致发育障碍、神经和代谢病理以及癌症等状况，具体影响取决于突变类型、在发育期间何时发生以及影响哪些组织（Freed 等，2014, Thorpe 等，2020）。具体而言，体细胞突变负责所有癌症病例的 90-95%（主要以散发性癌症呈现）（Nagy 等，2004），第二大
第 7 节。体细胞和生殖系突变率的进化相互作用
由于体细胞突变是在生殖系突变的背景下产生的，这里我们揭示体细胞和生殖系突变率的进化相互作用。两组经典理论描述了生殖系和体细胞突变率如何进化。两者都是使用群体遗传学和衰老与癌症生物学的原理制定的。这些是基于近中性理论的中性模型，以及基于新达尔文主义适应论的选择模型（Beichman 等
第 8 节。主要的未解决问题
本综述指出了与体细胞致突变和人类个体发育相互作用相关的主要未解决问题。
首先，关于不同发育关键时期和不同组织中体细胞致突变速率的信息仍然稀缺，且在个体发育不同阶段出现的体细胞镶嵌性的整体健康后果仍知之甚少。正常
第 9 节。结论
本综述综合了体细胞致突变和镶嵌性作为人类生物学中基本的、终身的过程。每个个体都是一个复杂的镶嵌体，基因组变异性源于受精后突变，并作为年龄、组织更新和环境暴露的函数积累。潜在机制是多方面的，主要由自发性 DNA 损伤和复制错误驱动，例如 DNA 聚合酶 ε 的背景特异性保真度，其固定取决于
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俄罗斯国立皮罗戈夫医学研究大学基因组学实验室，莫斯科奥斯特罗维蒂亚诺瓦街 1 号，117997，俄罗斯
