科学家们比较了51项长寿研究，看看哪些衰老生物标志物反应最可靠

研究人员分析了51项纵向干预研究，发现可靠的第2代DNA甲基化生物标志物，特别是那些预测死亡率或衰老速度的生物标志物，对旨在延长寿命或延长健康寿命的干预措施反应最积极。药理学和生活方式干预产生了最强的生物标志物变化，但作者警告说，反应性尚不能将这些措施作为延缓衰老或延长寿命的有效替代终点。

　　

在最近发表在《自然医学》杂志上的一项研究中，研究人员探索了表观遗传衰老生物标志物如何对旨在促进寿命或健康的干预措施做出反应。经过训练预测死亡率或衰老速度的时钟在所有干预措施中表现出最强的反应性。DNAm生物标志物对生活方式和药物干预表现出特别强烈的反应，而人群健康状况也影响生物标志物的反应。

这些发现可以指导进一步试验中干预和DNAm生物标志物的选择，有可能缩短研究时间和样本量，同时帮助研究人员选择合适的研究人群。对生物标志物对长寿干预反应的更好理解也有助于识别dna标记物，这些标记物可能最终适合用作衰老研究的替代终点。

使用衰老生物标志物，研究人员可以更快地评估长寿干预措施的效果，而不需要进行长时间的试验，有时可能长达数十年。然而，在将衰老生物标志物（包括表观遗传时钟）作为临床试验的替代终点之前，研究人员必须评估它们对这些干预措施的反应。

使用短期测量来预测长期结果的替代标记物可以加速干预措施的测试和临床转化。然而，大多数先前的研究都探索了生物标志物与风险因素、发病率和死亡率之间的联系，或者使用了不一致的时钟面板，这限制了研究之间的比较。

关于研究

在本研究中，研究人员通过管理TranslAGE数据库（其中包括51项纵向干预研究），评估了表观遗传衰老生物标志物对人类长寿干预的反应。利用这个数据库，他们计算出了包括研究在内的16个表观遗传时钟。他们还评估了94个DNAm生物标志物，以检查可能导致表观遗传时钟变化的生物过程。

TranslAGE数据库包括来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）、基因表达综合数据库（GEO）和TruDiagnostic临床试验的数据。表观遗传时钟面板包括第一代时钟（Horvath和Hannum），第二代时钟（PhenoAge， DunedinPoAm38和GrimAgeV1）及其更新版本。研究人员还使用了在测试期间开发的可解释时钟（X代），包括OMICmAge， DNAmEMRAge和SystemsAge。

从所有纳入的研究中，研究小组整理了元数据，包括干预类型、样本人群、合并症、年龄和性别，并根据实际年龄调整了DNAm生物标志物。为了在不同的试验和DNAm生物标记物之间进行有意义的比较，他们标准化了每个生物标记物的年龄调整值。

干预措施分为生活方式干预、药物干预、补充干预和医疗程序干预。使用配对t检验，研究人员比较了干预前和干预后的血液样本。此外，他们使用线性回归模型来探索临床协变量与DNAm效应量之间的关系。

结果

研究小组发现了各种dna标记和长寿干预措施的反应模式。经过训练预测死亡率或衰老速度的时钟在所有干预措施中表现出最强烈的反应。在测试的干预措施中，19项显着降低了DNAm老化措施，而5项显着增加了它们。其余大多数干预措施没有显著效果。

生活方式和药物干预对dna标记物的影响最大。这两个干预组显著降低了DNAm老化生物标志物评分，药物干预产生了更大的平均效果。另外，人群健康状况强烈影响反应性，在涉及疾病人群的研究中，几种DNAm生物标志物显示出比健康人群更大的下降。特别是，针对肿瘤坏死因子（TNF）的治疗在关节炎或炎症性肠病（IBD）患者中几乎改变了所有第二代DNAm生物标志物。因此，tnf靶向药物可能对炎症患者的表观遗传衰老生物标志物有相当大的影响。

此外，二甲双胍是产生DNAm生物标志物强烈变化的药物干预之一。可解释的生物标志物表明炎症、脑和代谢系统评分发生了特别大的变化。更广泛地说，作者认为药物干预可能通过炎症和代谢途径影响DNAm生物标志物，包括amp激活的蛋白激酶（AMPK）、雷帕霉素的机制靶点（mTOR）或TNF。

在健康个体中，两种地中海饮食减少了类似的第二代生物标志物。相反，5项抗衰老研究显示，多种DNAm生物标志物的变化存在差异，这表明抗衰老干预对表观遗传衰老的影响可能并不一致。

可靠的第2代DNAm生物标志物，包括GrimAgeV2、PCGrimAge、SystemsAge、DunedinPACE和PCPhenoAge，在几种干预措施中显示出显著下降。DunedinPACE对干预相关的变化表现出最大的总体反应性，而PCGrimAge则提供了最有力的反应性统计证据。研究时间和样本群体特征是影响DNAm生物标志物对干预反应性的重要因素。

使用多个亚分设计的可解释时钟比单分表观遗传时钟提供了更大的特异性和对干预反应的生物学洞察力。在七项饮食干预中，甘油三酯的表观遗传指标有六项显著，而葡萄糖的表观遗传指标在七项中有四项显著，这表明它们可能有助于评估饮食干预的效果。

结论

研究结果表明，预测衰老或死亡速度的生物标志物可能是临床试验中进一步评估替代终点的有希望的候选者。药理干预对DNAm生物标志物的影响最大。

虽然动物研究表明，tnf靶向药物可以延长小鼠的寿命，但在长期验证研究中，相应的生物标志物应继续作为潜在的替代终点进行测试。

由于可靠的第2代时钟在干预中反应最灵敏，包括这些时钟，而不是主要用于预测实足年龄的表观遗传时钟，可以提高未来试验检测干预相关变化的能力。

然而，仅凭反应性并不能将DNAm生物标志物作为有效的替代终点，也不能证明干预可以延缓衰老。作者强调，生物标志物的变化仍然需要与临床有意义的结果和对疾病、健康寿命或寿命的长期影响联系起来。