《NeuroToxicology》：Prenatal Paracetamol Exposure and Autism Spectrum Disorder: A Critical Review of Proposed Mechanisms, Epidemiological Evidence, and Causal Inference
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摘要自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种复杂的神经发育状况，其特征是社交沟通持续存在缺陷以及受限、重复的行为模式。近期有说法将产前暴露于扑热息痛（对乙酰氨基酚）——孕期最常用的镇痛药——与 ASD 风险增加联系起来。本综述旨在批判性地评估这些关联的有效性，澄清潜在的生物学机制，
摘要
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种复杂的神经发育状况，其特征是社交沟通持续存在缺陷以及受限、重复的行为模式。近期有说法将产前暴露于扑热息痛（对乙酰氨基酚）——孕期最常用的镇痛药——与 ASD 风险增加联系起来。本综述旨在批判性地评估这些关联的有效性，澄清潜在的生物学机制，并提供一种平衡的、基于证据的视角以指导临床实践。尽管几项观察性队列研究报告了宫内扑热息痛暴露与 ASD 之间的统计关联，但这些发现往往受到混杂因素的局限。需要疼痛治疗的母亲状况，如感染或发热，本身也是神经发育不良结果的既定风险因素。因此，此处更加强调稳健的研究设计，特别是兄弟姐妹比较分析，这能考虑到共同的遗传和环境影响。这些流行病学研究控制了未测量的混杂因素，并持续表明先前报告的关联减弱或缺失，表明扑热息痛暴露不太可能是致病因。本综述还审查了提出的机制途径，包括线粒体功能障碍和核糖核苷酸还原酶抑制，但发现没有足够的证据支持其在人类中产生具有临床意义的效应。鉴于替代疗法（特别是孕期非甾体抗炎药）的已知风险，扑热息痛仍然是推荐的疼痛和发热一线治疗药物。总体而言，现有证据不支持 ASD 风险显著增加，临床指南应保持不变。
引言
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种复杂且普遍的神经发育状况，具有独特的临床特征：社交沟通和互动持续存在缺陷，以及存在受限、重复的行为、兴趣或活动模式（Hours 等，2022）。“自闭症”一词源于希腊语 autos，意为自我，反映了自闭症个体看似自我专注的倾向（Alruwaili 等，2026b，Hours 等，2022）。个体之间的表现差异显著，从轻微的社交挑战到功能性沟通和日常生活技能的严重受损（Hours 等，2022）。这些症状出现在幼儿期，严重程度不一，有些个体无法言语并需要终生的密集支持，而另一些个体则具备完整的语言技能但在细微的社交细节上 struggle（Hours 等，2022）。
ASD 的诊断率确实正在上升，但重新定义诊断方式可能至少部分是其原因。根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的数据，2020 年每 36 名儿童中就有一人被诊断为 ASD，较 2018 年上升了 22%，较 2010 年增加了 98%（Salari 等，2022）。因此，ASD 是增长最快的发育障碍，影响的儿童数量超过艾滋病、糖尿病和儿童癌症的总和。根据 CDC 的患病率估计，每 31 名儿童中就有一人受影响，这比二十年前的 1/150 估计值有相当大的增长（Alruwaili 等，2026a，Salari 等，2022）。ASD 的男女比例通常为 4–5:1，表明性别分布不均；然而，随着 ASD 识别变得更加平等，这种差异已经缩小（Salari 等，2022）。
尽管有广泛的研究，ASD 的病理生理学仍然是难以捉摸的。最受验证的假说是神经连接受损和突触发生受损，其中神经元数量的增加可能损害神经回路塑造和微调（Manzo 等，2025）。神经影像学研究表明脑大小存在差异和活动簇改变；具体而言。（Liloia 等，2021，Sato 等，2017，Shokr 等，2026）。神经化学失衡也至关重要。关键神经递质，特别是多巴胺 (DA)、血清素 (5-HT)、γ - 氨基丁酸 (GABA) 和谷氨酸 (Glu) 的异常，归因于多种行为和认知缺陷（Li 等，2025，Ma 等，2025）。
本综述的合理性源于 ASD 患病率的上升及其病因在很大程度上仍然神秘（Horecka-Lewitowicz 等，2024）。最近，越来越多的证据表明，在子宫内高暴露于对乙酰氨基酚 (APAP)——泰诺的有效成分——的儿童被诊断为这些障碍的可能性要大得多（Prada 等，2025）。在流行病学研究中，观察到的关联不应被解释为因果关系，直到潜在混杂因素和其他偏倚来源得到充分解决并且合理的替代解释已被排除（Prada 等，2025）。这些数据最普遍的局限性是指征混杂：促使使用 APAP 的状况，如母亲发热、尿路感染或炎症性疾病，本身就是神经发育不良的独立风险因素（Xiang 等，2024）。
本综述与前人的不同之处在于提出了一个以对乙酰氨基酚诱导 ASD 的新理论框架，该框架基于生物能学视角。与先前的系统综合不同，我们特别优先考虑兄弟姐妹比较研究，以解决未测量的遗传和家族因素。此外，我们的工作通过利用遗传数据来穿透共同家族易感性的噪音，明确填补了当前的研究空白：我们优先考虑解释结果异质性的模型，并避免将 ASD 视为单一状况。
章节摘要
研究设计
本综述作为一项基于 PRISMA 的批判性系统综述进行，考察了现有文献中产前扑热息痛（对乙酰氨基酚）暴露与 ASD 及其他相关神经发育结果之间的关系。该综述旨在批判性地评估流行病学证据、产前暴露的客观生物标志物、兄弟姐妹比较及其他解决家族和环境混杂的设计，以及关于潜在
扑热息痛与妊娠
APAP 是孕期使用最广泛的非处方止痛和退烧药，全球超过 50% 的孕妇使用对乙酰氨基酚（Guo 等，2025）[表 1]。尽管近期有说法和重大的媒体关注表明产前暴露与神经发育问题之间存在联系，但根据国际医学指南，它仍然是孕期缓解疼痛和发热的推荐一线治疗（Guo 等，2025）。美国妇产科医师
扑热息痛与自闭症风险
为了克服自报使用和母亲回忆偏倚的局限性，研究人员越来越多地评估宫内暴露的生物标志物（Rolan 等，2022）。准确的暴露评估是评估孕期用药安全性的流行病学研究的关键要素。暴露不仅应考虑是否使用了药物，还应考虑孕期使用时机的、剂量、持续时间及使用模式。然而，暴露的确定
扑热息痛在自闭症中的分子机制
扑热息痛可能理论上影响发育中大脑的分子机制主要集中在氧化应激、线粒体健康和突触连接的稳定性。线粒体的独特之处在于它们拥有自己的遗传物质，编码线粒体蛋白和除复合体 II 外的所有电子传递链蛋白（Jiang 等，2015）。这种线粒体 DNA (mtDNA) 比核
局限性与未来方向
发展普适模型的一个关键方法学障碍是观察到跨脑区的神经化学谱的不一致性和发育变化（Leisman 等，2025）。具体而言，每个区域和年龄组都不同，这使磁共振波谱结果中生物标志物的标准化变得复杂。此外，当前研究的一个深刻局限是缺乏人类单细胞数据；未来的研究必须超越
结论
本批判性综述评估了产前扑热息痛暴露与 ASD 之间关联的现有流行病学、基于生物标志物、兄弟姐妹比较和机制证据。我们特别关注暴露评估以及报告的关联在调整家族、遗传、环境和指征相关混杂因素后持续的程度。
传统观察性研究和基于生物标志物研究的综合分析报告了关联
作者贡献
Rayyan Saleh Hasanain，Souzan Kafy，Ahmed Baker A Alshaikh，Faisal A. Kashgari 和 Hayder M. Al-kuraishy；概念化和撰写初稿。Mustafa M. Shokr，Hussain Mogharbel，Asem Sebghatallah 和 Gaber El-Saber Batiha 撰写了初稿并准备了图表。所有作者审阅了手稿。
CRediT 作者贡献声明
侯赛因·莫加贝尔： 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，概念化。法伊萨尔·A·卡什加里： 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，概念化。苏赞·卡菲： 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，概念化。艾哈迈德·贝克·A·阿尔沙ikh： 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，概念化。阿西姆·赛布加塔拉： 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，概念化。加伯·埃尔 - 萨贝尔·巴蒂哈： 写作 – 审阅
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能被认为会影响本论文报告的工作。
雷扬·萨利赫·哈桑宁|哈伊德尔·M·阿尔 - 库赖希|穆斯塔法·M·肖克|苏赞·卡菲|艾哈迈德·贝克·A·阿尔沙ikh|侯赛因·莫加贝尔|法伊萨尔·A·卡什加里|阿西姆·赛布加塔拉|加伯·埃尔 - 萨贝尔·巴蒂哈
