《Science Bulletin》：High-level estrogen impairs memory via estrogen receptor signaling in a hypothalamic–hippocampal neural circuit
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正常的雌激素暴露，如在月经周期正常的育龄妇女中所观察到的，对神经认知具有重要作用，绝经后激素替代疗法也证明了这一点。然而，在口服避孕药或妊娠期间持续高水平雌激素对认知的影响尚不清楚。在此，研究人员表明，高水平雌激素会诱发小鼠暂时性记忆功能障碍，且不影响情绪相关
正常的雌激素暴露，如在月经周期正常的育龄妇女中所观察到的，对神经认知具有重要作用，绝经后激素替代疗法也证明了这一点。然而，在口服避孕药或妊娠期间持续高水平雌激素对认知的影响尚不清楚。在此，研究人员表明，高水平雌激素会诱发小鼠暂时性记忆功能障碍，且不影响情绪相关行为或探索动机，这与下丘脑外侧部(LH)基因表达的改变有关。耗竭LH中的神经元雌激素受体α/β(ERα/β)可挽救雌激素或妊娠引起的认知功能障碍。单核RNA测序揭示，作为LH中主要的ER，ERα富集于γ-氨基丁酸释放性(GABAergic)神经元中，且高水平雌激素会下调LHGABA神经元内的GABA-A受体信号传导，这与高水平雌激素暴露或妊娠期间LHGABA神经元自发放电活动的增加相伴随。LHGABA神经元投射至海马阿蒙角3区(CA3)。化学遗传学抑制投射至CA3的LHGABA神经元可免受高水平雌激素引起的认知功能障碍，而激活投射至CA3的LHGABA神经元则会导致认知功能障碍。最后，研究人员观察到妊娠晚期女性存在特定任务的记忆损伤，即使在校正其他协变量后，该损伤仍与循环雌激素水平升高有关。这些发现描绘了高水平雌激素认知效应背后的分子和神经机制，对于理解与妊娠或口服避孕药相关的脑雾具有重要意义。
女性在妊娠期或服用口服避孕药期间常自述出现记忆干扰，表现为健忘、注意力不集中等，常被称为“妊娠脑”或“脑雾”。既往人类研究表明认知功能和神经解剖结构在此期间可能受到不良影响，但结果存在争议，可能受到社会心理因素或新生儿抚养压力等混杂因素的影响，其生物学基础和潜在机制尚不明确。妊娠伴随多种激素变化，17β-雌二醇(E2)是主要的循环雌激素，在妊娠期间浓度显著升高。雌激素通过核雌激素受体(ER)或膜受体发挥作用，在下丘脑、海马等多个脑区均有表达。既往关于雌激素记忆效应的研究多集中于海马，或依赖于低水平雌激素补充的卵巢切除模型，而高水平雌激素对认知的即时影响机制尚不清楚。为此，研究人员开展了这项研究，旨在探究高水平雌激素引起记忆损伤的神经和分子机制。研究得出结论：妊娠期升高的雌激素通过下丘脑-海马神经回路驱动下丘脑外侧部GABA能神经元过度活跃，导致记忆功能障碍。该研究填补了妊娠期激素变化与认知结果之间的空白，对理解妊娠或口服避孕药相关的“脑雾”具有重要意义。论文发表在《Science Bulletin》。
研究人员主要使用了以下关键技术方法：基因小鼠模型、单核RNA测序、脑切片电生理记录、化学遗传学、腺相关病毒(AAV)载体和综合神经行为学测试。人类样本队列来源于齐鲁医院及山东大学第二医院招募的118名23至40岁的女性参与者，其中包括56名孕妇和62名非孕妇，该研究对其进行了纵向认知和激素评估。
妊娠或高水平雌激素会暂时损伤记忆功能
通过新物体识别(NOR)测试、物体位置识别(OLR)测试和Morris水迷宫(MWM)测试，发现妊娠期小鼠或皮下植入慢释放17β-雌二醇 pellets的小鼠在记忆功能上表现出暂时性损伤，且不影响情绪或探索动机。洗脱期后认知效应消失，表明高水平雌激素引起的记忆损伤是暂时的。
LH中的神经元ER介导对高水平雌激素的认知和转录反应
通过ERα-ZsGreen报告小鼠观察到下丘脑外侧部(LH)、腹内侧下丘脑(VMH)和背内侧下丘脑(DMH)中ER表达丰富。RT-qPCR分析显示E2治疗后LH中GABA-A受体亚基基因表达下调。通过在LH注射AAVdj.hSyn1.Cre耗竭ERα/β floxed小鼠的神经元ERα/β，发现这可挽救高水平E2诱导的记忆功能障碍并逆转基因下调，表明LH ERα/β是高水平雌激素记忆和转录效应所必需的。
LH ER是妊娠相关记忆损伤所必需的
在妊娠ERαloxP/ERβloxP小鼠的LH中立体定向注射AAV后，Cre组小鼠在NOR和OLR测试中表现出记忆指数改善，表明LH ERα/β对妊娠的记忆效应至关重要。
高水平雌激素下调LH GABA能神经元中的GABA-A受体信号传导
通过对分离的LH核进行单核RNA测序分析，发现ER信号在神经元差异表达基因中显著富集。LH中的主要ER是ERα，富集于GABA能神经元中。高水平雌激素下调了LH GABA能神经元内的GABA-A受体信号传导，这与神经元放电活动评分增加相关。
高水平雌激素和妊娠提高LHGABA神经放电活动
通过全细胞膜片钳分析，发现妊娠或高水平E2暴露增加了LHGABA神经元的自发放电频率并使静息膜电位去极化。微小抑制性突触后电流振幅降低，提示突触后抑制神经传递机制。此外，投射至CA3的LHGABA神经元过度兴奋会抑制CA3神经元。
抑制LH GABA神经元活动可挽救高水平雌激素诱导的认知功能障碍
使用化学遗传学方法抑制LHGABA神经元，在MWM、NOR和OLR测试中均能挽救高水平E2诱导的认知功能障碍，表明LHGABA过度活跃是记忆损伤所必需的。
LHGABA至CA3的投射介导高水平雌激素诱导的认知功能障碍
利用逆向AAV和化学遗传学技术，特异性抑制投射至CA3的LHGABA神经元可改善高水平E2诱导的记忆损伤，而激活该投射在无高水平E2的情况下足以导致认知功能障碍。这表明该回路的过度活跃既是必需的也是充分的。
孕妇中特定任务的记忆损伤与雌激素水平升高有关
通过对孕妇组和非孕妇组在不同孕期进行认知测试和血液激素测定，并进行回归分析，校正年龄、教育水平、睡眠等多种协变量，发现孕妇组在重度依赖记忆功能的简单测试中表现较差，且这些记忆损伤与雌激素水平升高呈负相关。
在讨论部分，研究人员指出，该研究确定了一个受ER信号调节的下丘脑-海马回路，是妊娠期记忆功能障碍的关键机制。高水平雌激素驱动LH GABA能神经元过度活跃，破坏海马神经活动并损伤记忆。LH中GABA-A受体基因的下调可能导致了神经元的过度兴奋。化学遗传学操纵直接证明了过度活跃的LH GABA神经元通过抑制CA3神经元导致记忆损伤。在人类研究中，即使考虑了教育水平、睡眠质量和情绪状态等潜在混杂因素，孕妇的认知障碍仍主要与较高的循环雌激素水平相关。研究结论指出，研究人员确定了一种新的分子和神经回路机制，即妊娠期雌激素水平升高驱动LH GABA神经元过度活跃，通过其向海马的投射导致记忆功能障碍。这些发现将妊娠期间的激素变化与认知结果联系起来，为理解妊娠或口服避孕药相关的认知改变提供了基础，也为未来研究和缓解妊娠相关认知衰退的潜在治疗策略提供了方向。
