《Frontiers in Neurology》：Evaluation of the effectiveness of transcranial direct current stimulation in reducing upper limb spasticity in patients after stroke: a systematic review of randomized controlled trials
摘要
背景：痉挛是脑卒中后常见的运动障碍，对运动控制和功能能力产生负面影响。包括经颅直流电刺激（tDCS）在内的非药物疗法越来越多地用于其治疗；然而，最优刺激方案仍不明确。因此，本研究的目的是对关于tDCS治疗脑卒中后患者上肢痉挛疗效的文献进行系统综述。
方法：根据PRISMA指南进行随机对照试验的系统综述。检索了PubMed、Scopus、PEDro、Cochrane CENTRAL、ScienceDirect、Web of Science和Google Scholar数据库，使用以下关键词及其组合：经颅直流电刺激、脑卒中、肌痉挛和上肢。纳入标准根据PICOTS框架定义。采用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）评估纳入研究的偏倚风险。该综述已在PROSPERO注册（CRD420261363944）。
结果：在识别的2,797条记录中，有九篇文献符合纳入标准并纳入分析。这些研究在参与者特征方面存在差异。多数情况下，干预涉及对初级运动皮层（M1）的阳极刺激；然而，治疗参数（包括刺激持续时间、电流强度和刺激次数）存在异质性。在三篇文章中观察到tDCS对脑卒中后患者上肢痉挛的明确有益效果。
讨论：关于tDCS减轻脑卒中后上肢痉挛有效性的现有证据仍不确凿。需要采用标准化研究方案的进一步高质量研究。
系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261363944, PROSPERO；注册号CRD420261363944。
1 引言
痉挛是由上运动神经元损伤引起的感觉运动控制障碍，表现为间歇性或持续性的不自主肌肉激活。它是在神经系统疾病患者中出现的运动功能障碍。痉挛的确切患病率仍不确定。据估计，脑卒中后12个月约38%的幸存者受其影响，60%–90%的多发性硬化症患者、92%的原发性侧索硬化症（PLS）患者以及约六分之一创伤性脑损伤患者存在痉挛。痉挛也出现在脑性瘫痪和脊髓损伤中。痉挛是神经系统疾病患者康复中的主要挑战，尤其是脑卒中患者。它与肌肉力量和运动协调受损、关节活动度受限以及手部灵活性下降相关。这些情况可能限制移动、转移和日常生活活动，从而对生活质量产生不良影响。除药物治疗外，各种非药物方法也用于治疗痉挛，包括牵伸练习结合其他治疗方式、体外冲击波疗法（ESWT）、振动疗法、适当选择的矫形设备、重复经颅磁刺激（TMS）、经皮神经电刺激（TENS）及其他康复干预。使用tDCS减轻痉挛的研究日益增多。既往证据表明，持续时间超过20分钟的刺激在60岁以下个体中可能尤其有效。然而，Alashram等人在一项随机对照试验（RCT）的系统综述中得出结论，关于tDCS对脑卒中后上肢痉挛影响的证据有限，最佳治疗剂量仍不明确。Van Hoornweder等人报告，tDCS相关的上肢功能改善在脑卒中慢性期个体中更为明显。以往检查tDCS用于减轻脑卒中后上肢痉挛的系统综述纳入了截至2021年发表的研究。其结论普遍强调需要进一步研究，因为关于tDCS有效性的证据有限且不确凿，且许多现有研究的方法学质量较低。对tDCS临床应用兴趣的日益增长、近年来发表数量的增加，以及缺乏纳入最新证据（尤其是最近5年非侵入性脑刺激研究快速发展期间发表的研究）的系统综述，为本研究的开展提供了依据。因此，本系统综述的目的是评估tDCS在减轻脑卒中后上肢痉挛方面的有效性。
2 方法
2.1 研究设计与注册
本系统综述根据《系统综述和荟萃分析首选报告项目2020声明》（PRISMA 2020）进行。综述方案已在国际系统综述前瞻性注册系统（PROSPERO）中前瞻性注册（注册号：CRD420261363944；可访问：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261363944）。
2.2 纳入标准
本综述纳入2015年1月1日至2026年7月12日期间以波兰语或英语发表的研究。纳入标准根据PICOTS框架定义：
（P）人群：年龄18岁及以上、经历过缺血性或出血性脑卒中且患侧上肢存在痉挛的成人；
（I）干预：使用tDCS减轻上肢痉挛，作为单独干预或与其他治疗方式联合使用；
（C）对照：接受不干预、延迟干预或假tDCS的对照组；
（O）结局：在干预前后至少两次使用改良Ashworth量表（MAS）评估上肢痉挛。MAS为5点量表，范围0至4，分数越高表示肌张力越高；
（T）时机：干预后评估即时或短期效应，以及随访期间评估长期效应；
（S）研究设计：根据CONSORT指南进行的RCT。
如果上肢痉挛由脑卒中以外的中枢神经系统损伤引起，如果tDCS并非旨在减轻痉挛的干预措施，或研究设计不是RCT（荟萃分析、文献综述、横断面研究、纵向研究），则研究被排除。
2.3 检索策略
检索以下数据库和来源：PubMed、Scopus、PEDro、Cochrane CENTRAL、ScienceDirect、Web of Science和Google Scholar。检索使用了以下MeSH词（如适用）：经颅直流电刺激、脑卒中、肌痉挛和上肢。还使用了以下条目词和附加关键词：tDCS、脑卒中、脑血管意外、痉挛的、痉挛、上肢、臂和手。这些术语以数据库特定的各种组合使用。每个数据库的详细检索策略，包括检索周期、最终检索日期、关键词和应用检索参数，见补充材料S1。
2.4 研究筛选
研究筛选过程由两位作者（JB和NW）独立进行。作者根据预先定义的PICOTS标准评估检索记录的合格性，首先基于标题和摘要。当确定合格性所需信息不足时，则审查全文。检索完成后，比较结果并删除重复项。关于研究合格性的任何分歧通过与第三位作者（JL）讨论解决。
2.5 数据收集与提取过程
从入选研究中提取数据到标准化的Microsoft Excel电子表格（Office LTSC 2024）中。数据提取由两位研究人员（JB和NW）独立进行，并由第三位作者（JL）监督。从纳入研究中提取以下信息：
（1）研究设计。
（2）研究组特征，包括：（a）样本量，（b）平均年龄，（c）脑卒中类型，（d）脑卒中发病以来时间，（e）瘫痪侧，（f）干预前痉挛水平。
（3）研究组干预描述：（a）tDCS刺激类型，（b）持续时间，（c）过程中电流强度，（d）电极位置，（e）治疗次数，（f）任何附加干预，（g）不良事件发生情况；（h）整个组完成干预情况。
（4）假刺激和/或对照组干预描述。
（5）获得的结果——包括根据MAS量表的痉挛水平。
2.6 偏倚风险
使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）评估纳入研究的偏倚风险。评估了五个领域：随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预措施导致的偏倚、结局数据缺失导致的偏倚、结局测量中的偏倚、以及报告结果选择中的偏倚。还为每项研究分配了总体偏倚风险判断。偏倚风险分类为低、高或存在一定担忧。
3 结果
3.1 研究筛选
检索共识别出2,797条记录。删除重复项后，剩余2,215篇报告进行进一步筛选。依次基于标题、摘要和全文评估合格性。在评估的754篇全文报告中，745篇不符合纳入标准。最终，九项RCT纳入定性综合和偏倚风险评估。研究筛选过程见PRISMA流程图（图1）。
图1 PRISMA 2020流程图。图基于作者收集的原始数据制备。
3.2 偏倚风险
在本综述纳入的九项研究中，四项被评估为总体低偏倚风险，五项被判断为存在一定担忧。担忧最常在领域3（与缺失结局数据相关）和领域4（与结局测量相关）中被识别。
3.3 研究特征
3.3.1 脑卒中类型和发病时间
在大多数纳入研究中，调查人群由经历过缺血性或出血性脑卒中的个体组成。然而，每项研究中缺血性脑卒中患者占大多数。参与者的平均年龄范围为56.1至68.7岁。各研究在脑卒中发病后时间上差异很大。纳入标准从脑卒中后即刻到慢性期不等。在大多数研究中，参与者基线上肢痉挛评分在MAS上至少为1且不超过3。
3.3.2 tDCS干预——电极位置、单次治疗持续时间和整个干预时间
七项研究使用阳极tDCS，两项研究使用阴极刺激。在使用阳极刺激的大多数研究中，阳极电极置于受损半球初级运动皮层（M1）上方，阴极电极置于对侧眶上区域。在一项研究中，阳极电极置于病灶侧M1，阴极电极置于对侧M1。在使用阴极刺激的研究中，阴极电极置于病灶对侧M1，阳极电极置于对侧眶上区域。两项研究使用多通道刺激方案。
在大多数研究中，单次刺激持续20分钟，一项研究使用30分钟疗程。电流强度在两项研究中为1 mA，两项研究中为1.5 mA，五项研究中为2 mA。总刺激次数差异很大，范围为5至30次。两项研究每日进行干预，另外两项隔日进行。同时，两份出版物未能报告刺激频率。
大多数报告指出tDCS与不良事件或明显不适无关。两项研究报告电极下方短暂烧灼感、瘙痒或刺痛感，主要在刺激开始时出现。另外两项未提供不良事件信息。在四项试验中，所有招募并随机化的参与者均完成了计划干预。相比之下，五份出版物报告了干预期间的参与者流失。报告的流失原因包括健康相关问题、急性医疗事件、住院、个人情况妨碍现场参与以及对COVID-19大流行期间感染的担忧。
3.3.3 tDCS假刺激
所有纳入研究均在假刺激组使用假tDCS。在大多数方案中，电极放置和整个过程持续时间与主动刺激组相同。然而，仅在初始阶段输送电流以产生与主动刺激期间类似的感受，随后停止电流。在一项研究中，初始激活期后用交流电刺激替代直流电刺激。
3.3.4 与tDCS联合实施的附加干预
在七篇文献中，tDCS与附加康复干预相结合，而在两项研究中，tDCS作为唯一治疗。这些伴随方式包括上肢机器人辅助治疗和腕伸肌功能性电刺激。一项研究探讨了镜像疗法结合功能性运动，另一项则侧重于在皮肤麻醉下进行的被动运动联合标准物理治疗。最后，两项研究实施常规康复。
3.3.5 干预对MAS评分的影响
基于干预后MAS评分，在三项研究中观察到tDCS对上肢痉挛的明确有益效果。这些发现包括桡侧腕屈肌、手指屈肌以及肘屈肌和伸肌肌张力的降低。一项研究报告痉挛显著降低，但效果短暂，在3个月随访时未维持。在另一项报告中，主动干预组和假tDCS组均记录了痉挛减轻。该结果被认为不确凿，因为观察到的改善可能源于伴随干预而非tDCS本身。四项研究报告痉挛无统计学显著降低。
由于临床和方法学异质性显著，荟萃分析被认为不合适。因此进行了结构化定性综合。最常用的干预特征是2 mA电流强度、20分钟疗程、脑卒中慢性期治疗以及至少10次刺激。然而，由于电极安置、刺激次数和伴随康复干预的显著差异，无法确定个体干预特征与治疗效果之间的一致性关系。表2呈现了纳入研究的效应方向综合（基于MAS评分）。
4 讨论
本系统综述的目的是评估tDCS在减轻脑卒中后上肢痉挛方面的有效性。对九项RCT的分析未显示一致的治疗效果，表明tDCS对肌张力的影响仍难以预测。这些发现反映了痉挛复杂的病理生理学和神经调控反应的多因素性质。
4.1 作用机制
tDCS的效应与皮层兴奋性变化和神经可塑性调节相关。阳极刺激通常增加皮层兴奋性，而阴极刺激降低之。这些效应可能有助于部分恢复脑卒中后受损的半球间平衡。此外，tDCS可能通过调节中间神经元活动和牵张反射间接影响皮层下结构和脊髓。这些机制可能与痉挛的病理生理学相关，后者与节段性反射调节受损和反射弧活动过度有关。
4.2 结合当前文献对结果的解释
研究结果表明，tDCS可能降低依据MAS评估的痉挛，但效果不一致，且似乎取决于干预条件。三项研究报告显著改善，而四项未发现显著变化。在一项试验中，观察到效应短暂。Ezzati等人报告两种刺激方案后上肢痉挛总体减轻；然而，方案之间未观察到显著差异。这些发现与当前证据一致，表明tDCS在减轻痉挛方面的有效性有限。Huang等人的荟萃分析显示痉挛中等程度减轻，尤其是在60岁以下个体中。效应还取决于刺激参数和脑卒中类型。Alashram等人得出类似发现，认为治疗效果不足以支持明确的临床推荐。相比之下，Elsner等人未发现tDCS对痉挛的显著效应，并强调缺乏评估长期结局的研究。现有证据表明，tDCS的有效性可能取决于刺激方案、剂量和个体患者特征。这可能部分解释不一致的结果，并表明治疗方案尚未充分优化。
4.3 结果的不一致性
本综述的发现与以往tDCS治疗效果可变的报告一致。荟萃分析显示，多次刺激可能改善上肢运动功能，在脑卒中后慢性期观察到的效果比急性期更明显。然而，缺乏标准化方案和个体研究小样本量使结果的解读显著复杂化。现有证据表明，tDCS可能对运动功能的作用比对痉挛更大。Ezzati等人支持这一观察，他们报告MAS评分总体降低但刺激方案之间无差异。同样，Shaheiwola等人和Bian等人发现尽管所选功能结局改善，但肌张力组间无显著差异。Abdullahi等人报告tDCS改善脑卒中后上肢功能，而对肌张力的影响仍有限。Van Hoornweder等人报告了类似结果，观察到对运动功能而非肌张力的更大效应。这些发现表明tDCS的主要效应可能与运动控制有关，而非直接减轻痉挛。痉挛是一种多因素现象，涉及神经生理和生物力学成分。因此，主要作用于皮层水平的干预可能无法解决导致肌张力增加的所有机制。
4.4 结果差异的可能原因
解释不一致发现的一个因素是研究人群的显著异质性。脑卒中发病后时间也因研究而异，可能直接影响治疗反应。如Li等人所述，痉挛特征随时间变化。急性期神经成分占主导，而慢性期肌肉和软组织结构性变化变得更加重要，可能影响对神经调控的反应。刺激参数也可能影响治疗结局。Huang等人证明tDCS效应取决于剂量、刺激次数和电极放置。缺乏标准化干预方案限制研究间比较，并难以确定最佳治疗方案。刺激侧也可能重要。大多数研究侧重于初级运动皮层。然而，Liao等人的发现表明，对于特定功能结局，前运动皮层刺激可能更有效，可能因为该区域参与运动计划和感觉运动整合。需要进一步研究以确定最佳刺激靶点。
4.5 联合治疗的重要性
在大多数纳入报告中，tDCS与其他康复干预联合使用。Halakoo等人报告当tDCS辅以功能性电刺激时临床结局显著改善。在将tDCS与机器人辅助治疗整合的研究中，效果不太明显。Shaheiwola等人也将tDCS与功能性电刺激联合；然而，MAS评分无显著改善。同样，Bian等人将tDCS与iTBS和常规康复结合，但该方案未产生痉挛显著降低。这些发现表明tDCS的效应可能取决于伴随康复干预的类型。
4.6 方法学质量和偏倚风险在结果解读中的重要性
使用RoB 2工具的偏倚风险评估显示，四项研究总体低偏倚风险，而五项报告被判断为存在一定担忧。没有研究被评估为高偏倚风险。近期系统综述报告了类似证据质量限制，特别是小样本量、异质性研究人群和刺激参数差异。在低偏倚风险的研究中观察到有益治疗效果，而报告阳性结局的Mazzoleni等人文献被分类为存在一定担忧。这些观察与Huang等人的荟萃分析一致，后者证明阳极tDCS的有益效应，但也强调现有证据质量低。Wang等人得出类似结论，报告非侵入性脑刺激可能有益，同时强调需要高质量方法学进一步研究。最常识别的担忧涉及缺失结局数据和结局测量，而随机化过程通常评估为低偏倚风险。Alashram等人报告了类似异议。尽管现有研究总体方法学质量相对较好，但有限的发表数量和显著异质性妨碍明确确定最佳tDCS参数或电极配置。
4.7 临床意义
从临床角度看，tDCS是脑卒中后康复的潜在有用辅助手段。其主要实际优势包括非侵入性、良好的耐受性、有利的安全性特征，以及与TMS相比相对较低的成本。其易于应用和tDCS设备紧凑尺寸可能便于在住院和门诊康复环境中实施。此外，刺激可与功能性治疗同时进行。然而，其常规使用需要经过适当培训的人员、标准化程序以及遵守既定安全建议。第三届脑卒中恢复与康复圆桌会议也强调需要标准化研究方法和开发一致的治疗方案。tDCS的一个重要优势是该方法可整合常规康复和辅助疗法，包括功能性电刺激、机器人辅助疗法和其他神经调控技术。当前建议表明，tDCS作为联合治疗的一部分比作为脑卒中后痉挛的单独治疗可能具有更大的临床潜力。
尽管研究数量不断增加，但明确的患者选择标准和最佳刺激参数尚未建立。现有证据表明，应根据脑卒中后阶段、损伤严重程度和康复目标个体化治疗。同时，专门针对痉挛的报告数量有限、现有证据的异质性以及缺乏标准化方案表明，tDCS目前应被视为一种有前景的辅助手段，而非临床管理的标准组成部分。其广泛实施需要进一步设计良好的多中心临床试验，使用标准化方案。
4.8 研究局限性
纳入研究有几项局限性。小样本量限制了发现的普适性。此外，由于刺激方案、干预持续时间和参与者特征的差异，观察到显著方法学异质性。本综述仅纳入使用MAS评估痉挛的研究。这一决定旨在最大化方法学假设的一致性并提高分析的清晰度。然而，该标准可能导致排除使用其他测量工具评估痉挛的潜在相关研究。所有纳入研究均使用MAS，这是一种广泛用于临床研究的标准化临床医生评分量表。然而，MAS评估可能受检查者经验和其他检查者相关因素影响。在解读发现时应考虑这种潜在的测量变异性来源。此外，本综述基于定性综合而非荟萃分析，限制了定量估计治疗效果的能力。本综述的另一局限性是仅纳入以波兰语和英语发表的研究。这种语言限制可能对分析中纳入证据的范围产生一定影响。
5 结论
来自RCT的现有证据不能为tDCS在减轻脑卒中后上肢痉挛方面的有效性提供确凿支持。参与者之间显著的临床异质性、干预方案差异、小样本量以及缺乏定量综合限制了对发现的信心。尽管一些研究报告了有益效应，但总体证据仍不一致，目前不支持明确的临床推荐。需要进一步设计良好的研究来制定基于tDCS的标准化治疗方案，并确定哪些脑卒中后患者群体最可能从该干预中受益。
