综述：从分子发病机制到新型治疗方法——外周T细胞淋巴瘤近期治疗进展综述

《Biomarker Research》：From molecular pathogenesis to novel Therapeutic approaches - a review of recent advances in the treatment of peripheral T cell Lymphomas

　　

摘要 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）包含约30种不同的亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas）的10–20%，其地理分布以东亚和南美洲更为多见。各亚型在肿瘤生物学、微环境组成和化疗敏感性方面存在显著差异。目前标准的一线治疗方案仍以蒽环类药物为基础的方案为主，如CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）。除ALK阳性（ALK+）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）外，此类治疗在大多数组织学亚型中临床结局通常较差。PTCL的肿瘤发生由遗传和表观遗传异常、T细胞受体（TCR）信号失调以及微环境重塑共同驱动，这些因素破坏了细胞存活与凋亡之间的平衡，导致恶性转化。分子表征的进展已开始揭示亚型特异性的致癌靶点，从而能够合理开发靶向疗法。近期的一项重大突破是标志性的ECHELON-2试验，该试验促使抗CD30抗体-药物偶联物brentuximab vedotin（BV）获批，其与CHP（环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）联合已成为CD30阳性PTCL的标准疗法。除brentuximab外，针对PTCL淋巴瘤发生的各个方面的新型治疗药物正在积极研究中，部分已进入常规临床实践。表观遗传调节剂，包括HDAC抑制剂、去甲基化药物和EZH2抑制剂，利用了T滤泡辅助细胞（T-follicular helper cell）来源淋巴瘤的特征性表观遗传失调。此外，靶向JAK-STAT、PI3K和ALK通路的小分子抑制剂，以及单克隆抗体、双特异性抗体、检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等免疫治疗策略，也处于不同阶段的临床开发中。一个未满足的临床需求是老年PTCL患者日益增多，此类患者需重点考虑治疗毒性，而个体化治疗可能使其获益最大。

引言

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性的约30种不同胸腺后T细胞恶性肿瘤，在西方世界发病率约为5–10%，在亚洲和南美洲约为15–20%。目前PTCL对临床医生仍是重大挑战。大多数适合强化化疗的患者仍接受CHOP方案治疗，该方案首次报道于30多年前。除ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）对化疗较敏感，采用CHOP为基础治疗时5年无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别约为60%和70%外，其余PTCL亚型结局普遍较差，5年PFS为20–30%，OS为30–40%。在复发/难治性（relapsed/refractory）背景下，结局更为黯淡，中位PFS为2–3个月，中位OS为5–7个月。过去二十年，B细胞淋巴瘤的管理取得重大进展，从结合肿瘤生物学和细胞起源信息的风险分层，到一线和复发/难治性治疗策略的改进。三种抗CD19 CAR T细胞疗法、三种CD3×CD20双特异性抗体以及众多小分子抑制剂进一步改变了临床结局。相比之下，T细胞淋巴瘤的进展滞后较多，受限于其生物学复杂性和相对罕见性。过去十年，仅有四种新药获FDA批准用于PTCL：brentuximab vedotin、pralatrexate、belinostat和romidepsin，其中romidepsin的PTCL适应症后因确证性III期研究未达到主要终点而被撤回。治疗选择的有限扩充尚未转化为有意义的临床获益。近期报道的LEO-MER（Lymphoma Epidemiology of Outcomes-Molecular Epidemiology Resource）前瞻性队列研究表明，尽管一线方案不断演变，包括新药联合，非ALCL亚型的结局仍极差，凸显了持续的未满足临床需求。本综述旨在简要总结PTCL生物学和治疗的最新进展，重点关注较常见的淋巴结亚型：PTCL非特指型（PTCL-NOS）、T滤泡辅助（TFH）细胞来源的淋巴结淋巴瘤（包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL））和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。较少见的亚型及具有独特治疗方法的亚型不在本综述范围内。

淋巴结PTCL亚型及分子发病机制

PTCL的肿瘤发生是一个复杂过程，遗传和表观遗传异常、微环境因素、T细胞受体（TCR）信号失调以及在某些情况下慢性感染和炎症共同导致异常T细胞活化，引起存活与死亡信号失衡，进而发生致癌转化。这一过程可从细胞起源和驱动淋巴瘤发生的反复突变两方面理解。

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）

ALCL约占淋巴结PTCL的6–25%，组织学上以标志性细胞（大的多形性细胞，强表达CD30）为特征，其细胞起源被认为是活化的CD4阳性细胞毒性T细胞。ALCL分为四个不同实体。

ALK阳性ALCL

ALK基因（位于染色体2p23）重排产生与NPM1、TPM3和ATIC等伴侣基因融合，这些ALK融合蛋白同源二聚化并组成性激活ALK。关键下游效应包括JAK-STAT3信号上调、HIF1-α靶基因以及T细胞细胞毒性基因（如TIA1和GZMB）。ALK-NPM融合介导的NOTCH1上调也具有特征性，转基因小鼠模型表明NOTCH1在胸腺早期阶段的表达可绕过TCR-β重排和胸腺β选择，提示一种可能的淋巴瘤发生机制。此外，ALK阳性ALCL中报道的反复NOTCH1 T349P和T311P突变也可能对发病机制起重要作用。

ALK阴性ALCL

ALK阴性ALCL与ALK阳性ALCL具有形态学相似性，但缺乏ALK基因重排。其肿瘤发生的遗传驱动因素仍不明确。已鉴定出两种具有临床意义的反复染色体重排：DUSP22（6p25.3）重排（30%）和TP63（3q28）重排（8%），两者互斥。DUSP22重排病例呈现缺乏细胞毒性标志物和磷酸化STAT3的独特表型。最常见的TP63重排产生TP63-TBL1XR1融合，缺乏反式激活域，结构上与抑制p53肿瘤抑制途径的显性负性致癌ΔNp63亚型同源。其他涉及TYK2或ROS1的酪氨酸激酶基因融合导致组成性JAK-STAT3激活，反复突变包括TP53、JAK1、STAT3、PRDM1、KMT2D、KRAS、TET2和NOTCH1。

治疗意义

淋巴结ALCL的发病机制具有明确的激酶依赖性。ALK阳性ALCL由染色体融合导致组成性ALK激活驱动，而ALK阴性ALCL虽无ALK重排，但通过组成性JAK-STAT通路上调汇聚于相同的下游效应因子。针对该组的靶向治疗研究集中于抑制这些激酶，并已显示出有意义的临床活性。

除上述两种经典淋巴结亚型外，两种较少见且主要结外ALCL变体也值得简要提及。其生物学展示了环境触发因素与获得性遗传改变在淋巴组织恶性转化中的复杂相互作用，可能启发适用于淋巴结对应肿瘤的治疗策略。

原发性皮肤ALCL

这是ALCL的一个特殊亚群，局限于皮肤，具有系统性ALCL的形态和免疫表型特征。大多数病例为ALK阴性，携带系统性ALK阴性ALCL中见到的DUSP22、TP63和TYK26重排。值得注意的是，基因表达谱显示病例按遗传亚型而非解剖部位聚类，突显了淋巴瘤发生的一个重要原则。

乳房植入物相关ALCL（BIA-ALCL）

BIA-ALCL是另一种少见的ALCL，几乎仅发生于有纹理乳房植入物的女性，中位发病时间为植入后9年。其在易缺氧、慢性炎症和感染的环境中发生，与细胞运动基因（如MET）和缺氧相关基因（如CA9）的上调相关。这是遗传异常与微环境因素相互作用导致淋巴瘤发生的最佳范例之一。形态学上与ALK阴性ALCL无法区分，但不同的是，DUSP22和TP63重排缺失。相反，表观遗传修饰基因如KMT2C和CREBBP频繁突变，而JAK-STAT3通路激活同样为组成性。

滤泡辅助（TFH）T细胞淋巴瘤

TFH细胞来源的淋巴结淋巴瘤（n-TFHL），包括血管免疫母细胞型（AITL）、滤泡型（n-TFHL-F）和未另行特别指定型（n-TFHL-NOS），被认为起源于记忆TH亚群。这些CD4+淋巴细胞通常与B细胞相互作用以维持生发中心。TFH免疫表型特征为至少表达以下两种标志物：PD1、ICOS、CXCL13、CD10或BCL6。这三种TFHL亚型具有相似的突变谱，在国际共识分类（ICC）和世界卫生组织第5版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO-HAEM5）中均被认可为一个统一群体，前者将其视为单一疾病实体，后者将其归为三种相关疾病的家族。

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）

AITL是典型且最常见的TFH淋巴瘤，其组织学特征为丰富的多形性微环境，伴B细胞扩增、血管增生和Reed-Sternberg样免疫母细胞。肿瘤细胞来源于CD4+ CD8– TCRαβ+细胞，通常携带导致表观遗传失调的突变，包括TET2、IDH2^R172和DNMT3A，以及RHOA小GTP酶和TCR信号通路基因（如PLCG1、CD28、FYN和VAV1）。早期造血祖细胞中的TET2突变被认为驱动克隆性造血，最终导致恶性T细胞转化。

TFH淋巴瘤，未另行特别指定型（n-TFHL-NOS）

n-TFHL-NOS，既往称为具有TFH表型的淋巴结PTCL，涵盖具有TFH免疫表型特征但无AITL形态学特征的淋巴结CD4阳性PTCL。这种组织学区分界限不清，反映了可能是一个生物学连续谱，这两种亚型的突变谱重叠也证明了这一点。与AITL类似，它频繁携带TET2、DNMT3A和RHOA突变，以及TCR信号通路组分突变，但CD28突变似乎为AITL所特有。

滤泡T细胞淋巴瘤

最少见的TFH亚型，n-TFHL-F，呈现模拟滤泡性淋巴瘤的滤泡生长模式。它共享AITL和n-TFHL-NOS的TFH免疫表型和突变谱，频繁携带TET2、IDH2^R172、DNMT3A和RHOA^G17V突变，但另外特征性存在约40%病例的t(5;9)(q33;q22) ITK-SYK融合，导致组成性活性SYK酪氨酸激酶信号独立于抗原刺激，最终引起恶性转化。反复FER和FES突变激活STAT3信号并导致淋巴瘤发生也有描述。

治疗意义

与激酶驱动的ALCL不同，TFH淋巴瘤的肿瘤发生似乎与表观遗传失调相关。这些脆弱性正日益被用于治疗。PTCL试验中表观遗传靶向药物一致显示出在TFH亚型中富集的应答，为值得进一步研究的生物学指导方法提供了早期数据。

PTCL，未另行特别指定型

PTCL-NOS是排除性诊断，在将既往病例重新分类为新定义的亚型后，目前估计约占所有PTCL病例的20%。它是一个形态学异质性群体，肿瘤细胞通常为CD3+CD2+CD5+CD7+，最常见为CD4+CD8?，常伴CD5或CD7异常缺失。大多数来源于αβ T细胞，少数由γδ T细胞转化而来。近期基因表达谱鉴定出与其他PTCL亚型（如AITL和ALCL）不同的特征。尽管具有异质性，近期在PTCL-NOS中出现了两个假定亚组，由其表达的GATA3结合蛋白（GATA3）和T-box-21（TBX-21）转录因子及其各自靶基因定义，提示不同的细胞起源——PTCL-GATA3来源于Th2细胞，PTCL-TBX21来源于Th1/细胞毒性T细胞。PTCL-GATA3与高MYC表达、更高基因组复杂性和较差预后相关，而PTCL-TBX21显示NF-κB通路上调及更有利的结局。其他常见遗传异常包括关键肿瘤抑制基因（如TP53、PTEN和CDKN2A，在PTCL-GATA3中更频繁）的缺失/突变，TCR信号通路突变（PLCG1、CD28和VAV1），以及偶见的JAK2重排。n-TFHL典型的表观遗传调节因子（如DNMT3A）突变在PTCL-NOS中罕见。

治疗意义

作为包含不符合更特定实体的PTCL的组织学定义亚组，PTCL-NOS代表了一个生物学异质群体，其发病机制是通路驱动而非由单一可操作病变定义。然而，分子分层正在进展，新数据支持两个广泛的转录亚型：MYC驱动的PTCL-GATA3和NF-κB驱动的PTCL-TBX21。这提出了即使在最具异质性的类别中实施生物学指导治疗的前景。

肿瘤微环境的影响

人们日益认识到，微环境远非仅是新生物的结构支持，它在癌症生物学中发挥积极动态作用。PTCL中的肿瘤微环境（TME）仍知之甚少，主要因为T细胞带来的独特挑战。它们是TME中的关键效应细胞，以反应性和肿瘤性混合群体存在，特征重叠。近期单细胞研究已开始阐明TME对PTCL生物学贡献。研究人员利用整合基因组和转录组数据，定义了PTCL中的4种微环境亚型。“Tfh样”亚型，以恶性细胞中RHOA、TET2、DNMT3A和IDH2突变以及微环境中B细胞和浆细胞富集为特征，主要包括AITL和PTCL-NOS病例，还显示CRBN、TGIT和CD52表达水平增加。“炎症”亚型，与Th1/Th2来源淋巴瘤相关，特征为促炎性M1巨噬细胞和Treg细胞，免疫检查点基因（PD-L1、LAG3和IDO1）和免疫抑制细胞因子（如IFN-α和IFN-β）上调。其他研究也报道了VEGF介导的血管生成增加。“间充质”微环境亚型富集M2巨噬细胞、癌相关成纤维细胞和血管内皮细胞等基质细胞以及细胞外基质，肿瘤细胞呈现Th17和基质特征，该组主要包括ALK+ ALCL。最后，“耗竭”亚型与其他三种亚型相比，大多数微环境特征表达整体较低，且不与任何特定细胞起源或组织学亚型相关。该领域仍处于起步阶段，现有研究受限于小样本量、有限的亚型代表性以及缺乏空间数据和临床数据。进一步工作需阐明TME在PTCL生物学中的作用。

PTCL TME空间分析的治疗相关性是一个活跃的研究领域。上述四种亚型每种都显示潜在可靶向蛋白的差异表达，包括Tfh样组中的CD52和cereblon，以及炎症组中的PD-L1、IDO1和TIM3。这为微环境指导的治疗选择提供了前景。这一概念验证已出现。近期在B细胞淋巴瘤中完成的II期GUIDANCE-01研究证明了整合基因组和TME亚型以指导在弥漫大B细胞淋巴瘤中合理添加靶向药物的可行性。鉴于TME对TFHL等PTCL亚型生物学的重要性，随着领域成熟，类似框架具有广阔前景，但仍需前瞻性临床验证。

当前标准治疗

一线治疗

PTCL的标准一线诱导方案仍是蒽环类药物为基础的化疗，第一代联合方案CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）仍是最常用方案，尽管数十年研究和PTCL生物学理解取得进展。各项研究报道的总体缓解率为60–70%，完全缓解率为30–40%，但持续缓解更难实现，5年无进展生存（PFS）通常低于30%，5年总生存（OS）低于50%。一般而言，加用依托泊苷（CHOEP）在年轻患者中提供适度的无事件生存（EFS）获益（3年EFS；CHOEP 70.5% vs CHOP 51.0%），但无显著OS改善（3年OS；CHOEP 81.3% vs CHOP 75.2%）。在老年患者中临床获益证据更不充分。近期一项荷兰队列研究基本证实了这一发现，但亚组分析显示CHOEP在ALK+ ALCL中具有OS获益（5年OS；CHOEP 90% vs CHOP 61%）。然而，随着brentuximab为基础方案在ALK+和ALK- ALCL一线治疗中的广泛采用，这一发现未显著改变临床实践。目前，CHOEP并非PTCL的标准治疗，其选择应个体化，根据患者特征和偏好决定。

过去二十年来PTCL治疗的重大突破是brentuximab vedotin（BV）的开发，这是一种新型抗CD30抗体-单甲基澳瑞他汀E偶联物，具有强效选择性抗肿瘤活性。在ECHELON-2 III期随机对照试验证明BV联合环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（BV-CHP）在5年PFS（51.4% vs. 43.0%）和OS（70.1% vs. 61.0%）上优于CHOP alone后，BV-CHP现已成为CD30阳性PTCL（特别是ALCL）的标准一线治疗。值得注意的是，该研究设计上富集了ALCL，因此未独立评估BV-CHP对其他亚型（如AITL和PTCL-NOS）的获益。

复发/难治性疾病

与B细胞淋巴瘤不同，PTCL中持久缓解并不常见，接受标准CHOP样方案治疗的患者5年PFS低于30%。