KRAS 和 SKIL 突变通过泛素-蛋白酶体介导的 Smad4 降解协同促进胰腺肿瘤发生

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：KRAS and SKIL mutations synergistically promote pancreatic tumorigenesis through the ubiquitin-proteasome-mediated degradation of Smad4

　　

摘要

背景

胰腺癌的发生发展需要致癌性KRAS加上额外的遗传打击，然而这些协同事件仍未明确定义。从一个患有 IPMN 的婴儿中发现的生殖系SKIL A512T 突变开始，我们探讨了SKIL和KRAS在肿瘤发生中的协同作用。

方法

经过工程改造带有SKIL A512T 和/或KRAS G12V 突变的 HEK293T 细胞被用于分析增殖、致瘤性和信号传导。转录组学、泛素化实验和蛋白质相互作用研究（Co-IP，免疫荧光）阐明了其机制。

结果

SKIL 通常通过结合 Smad4 的 MH2 结构域来保护 Smad4；SKIL 缺失会使该结构域暴露于泛素化，但只有当KRAS突变上调 E3 连接酶 SMURF2 时才会发生降解。在临床上，在KRAS突变 IPMN 组织中观察到 SKIL 和 Smad4 蛋白表达之间存在显著的正相关。

结论

我们鉴定了SKIL缺失与KRAS激活之间的一种新型协同作用，该协同作用通过靶向 Smad4 降解驱动胰腺肿瘤发生。本研究有助于识别胰腺癌的高风险人群，特别是那些携带KRAS突变的人群。