依赖 Helios 的染色质重塑驱动 NMOSD 初始 B 细胞中 IFN-α 应答性的浆母细胞分化

《Journal of Neuroinflammation》：Helios-dependent chromatin remodeling drives IFN-α–responsive plasmablast differentiation in NMOSD na?ve B cells

　　

摘要

背景

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种由针对水通道蛋白 4 的致病性抗体驱动的、累及中枢神经系统的自身免疫性星形胶质细胞病。B 细胞异常分化为浆母细胞驱动了自身抗体的产生，但导致这种异常分化的分子和表观遗传机制仍不清楚。

结果

我们关注于 NMOSD 中扩增的、具有高分化潜能的 CD25^hi 初始 B (NB) 细胞亚群。转录组分析显示，NMOSD 患者的 CD25^hi NB 细胞表现出干扰素 (IFN) 刺激基因和 PRDM1（浆母细胞分化的主要调节因子）的表达增加。这些细胞的 IKZF2 (Helios) 表达降低，Helios 是一种通常限制基因激活的转录因子。实验性降低 IKZF2 (Helios) 表达增强了 IFN-α 依赖的 PRDM1 表达和浆母细胞分化。染色质可及性分析显示，Helios 减少后，干扰素反应基因的调控区域和 PRDM1 位点的可及性增加。CUT&RUN 分析鉴定出 Helios 结合于 PRDM1 增强子。

结论

Helios 表达降低与 PRDM1 位点染色质可及性增加和 I 型干扰素反应性增强相关，从而促成了 NMOSD 中 B 细胞分化的失调。这些发现为 NMOSD 中 B 细胞分化失调的分子机制提供了新见解，并提示 I 型干扰素信号传导作为一个潜在的治疗靶点。