综述：色氨酸代谢通路交叉对话与通过微生物-肠-脑轴的重度抑郁障碍复合亚型

《Discover Neuroscience》：Tryptophan metabolic pathway crosstalk and composite subtypes of major depressive disorder through the microbiota-gut-brain axis

　　

重度抑郁障碍（MDD）是一种常见且致残的精神疾病，影响全球约3.32亿人，成人患病率为5.7%。尽管单胺类神经递质缺乏假说具有基础性作用，但它无法完全解释难治性抑郁（TRD），后者可影响高达30%的患者。微生物-肠-脑轴（MGBA）现在为理解MDD的异质性提供了系统性框架。本文回顾了PubMed数据库中关于MGBA内色氨酸代谢的最新文献证据，重点聚焦犬尿氨酸（Kyn）、吲哚以及血清素/5-羟色胺（5-HT）通路。研究提出了一种初步分类：基于这些代谢通路之间的异常相互作用，提出了三种复合MDD亚型：以肠道菌群失衡和屏障损伤为特征的吲哚-Kyn相关紊乱亚型；由炎症竞争色氨酸引起的血清素-Kyn双通路紊乱亚型；以及代表最严重形式、伴有血脑屏障破坏的总体吲哚-Kyn-血清素紊乱亚型。每种亚型均与特定的生物标志物谱和假定的治疗敏感性相关。该框架可能有助于对具有MGBA相关色氨酸代谢异常的抑郁患者实施个体化精准干预，但部分亚型和治疗策略目前仍处于概念阶段，需在前瞻性临床试验中加以验证。临床试验注册：不适用

1 色氨酸代谢
色氨酸（Trp）作为必需氨基酸，仅通过饮食获取，主要通过犬尿氨酸（Kyn）、吲哚和血清素/5-羟色胺（5-HT）三条通路代谢。Kyn通路是主要途径，其代谢产物调节炎症、免疫应答和神经传递。其第一个限速步骤通过吲哚胺2,3-双加氧酶1和2（IDO1/IDO2）以及色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）将Trp转化为Kyn。一个分支通过犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）将Kyn转化为3-羟基犬尿氨酸（3-HK），再经犬尿氨酸酶（KYNU）转化为3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）。3-HAA进一步通过氨基羧基粘康酸半醛脱羧酶（ACMSD）代谢为吡啶甲酸（PA），或转化为喹啉酸（QUIN），后者经喹啉酸磷酸核糖基转移酶（QPRT）转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）。另一分支通过犬尿氨酸氨基转移酶（KATs）将Kyn转化为犬尿喹啉酸（KYNA），或通过KYNU转化为邻氨基苯甲酸（AA）。神经毒性QUIN与神经保护性KYNA之间的平衡对于中枢神经系统正常功能至关重要。
吲哚通路产生肠道微生物来源的吲哚衍生物，包括吲哚丙烯酸、吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-丙酸（IPA）和吲哚-3-甲醛（IAld）。特定肠道细菌通过色氨酸酶（TnaA）将Trp降解为吲哚，这是吲哚生成的起始步骤。物种特异性微生物酶随后修饰吲哚：生孢梭菌中的氧化和还原途径产生IAA和IPA；巴氏梭菌和双歧杆菌产生吲哚-3-乳酸（ILA）和IAA；消化链球菌将Trp转化为吲哚丙烯酸和IPA。厚壁菌门成员，包括罗伊氏乳杆菌、约氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠乳杆菌，也通过芳香族氨基酸氨基转移酶（ArAT）和吲哚乳酸脱氢酶（ILDH）产生吲哚衍生物。粪臭素由拟杆菌属和梭菌属通过IAA脱羧产生。这些衍生物与肠道屏障功能和肠道健康密切相关。
5-HT通路通过酶促反应将Trp转化为5-HT，并通过受体介导的信号传导调节多个系统。由于血浆5-HT不能穿过血脑屏障（BBB），合成发生在外周和中枢区室。在哺乳动物中，约95%的5-HT来源于肠道代谢，主要位于肠嗜铬细胞，肠神经元是次要来源。色氨酸羟化酶（TPH）是限速酶，具有两种亚型：肠嗜铬细胞中的TPH1负责外周5-HT合成，中枢神经系统和肠神经元中的TPH2介导中枢5-HT产生。5-HT随后通过芳基烷基胺N-乙酰转移酶（AANAT）代谢为N-乙酰血清素（NAS），并经乙酰血清素O-甲基转移酶（ASMT）转化为褪黑素，参与情绪和睡眠调节。Kyn、吲哚和5-HT通路通过底物竞争、炎症信号和MGBA介导的调节形成相互作用网络，可能产生具有不同机制的抑郁亚型。

2 通路交叉对话视角下的复合抑郁亚型分类与核心机制
在此基础上，我们提出三种复合MDD亚型，每种对应Trp代谢的不同异常模式。这些亚型并非完全独立，它们具有不同的病理侧重点，但可能在个体患者中重叠或动态演变。作为分析框架，该模型可指导生物标志物选择和个体化干预。以下章节总结了肠-脑轴内的Trp代谢相互作用，并根据发病机制、生物标志物、潜在临床表型和干预策略定义了三种复合抑郁亚型。

2.1 吲哚-Kyn相关紊乱亚型
临床上，吲哚-Kyn相关紊乱亚型主要以轻中度抑郁和焦虑为特征，胃肠道功能障碍作为前驱症状或核心伴随症状。该群体常处于胃肠病学和精神病学交叉点，与肠易激综合征（IBS）或轻度炎症性肠病（IBD）高度共病。除了情绪低落和快感缺失外，患者常伴有腹痛、腹泻和肠鸣音亢进。潜在驱动因素可能是局部肠道微生态失调。临床证据一致表明抑郁患者存在肠道菌群失调。宏基因组学和16S rRNA测序研究显示，与健康对照相比，抑郁患者的α多样性显著降低。在门水平，MDD患者通常显示拟杆菌门/厚壁菌门比率升高，产丁酸的厚壁菌门减少，拟杆菌门相对扩增。在属水平，若干产吲哚类群（包括粪杆菌属、罗斯氏菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属）减少，而肠杆菌科和脱硫弧菌属等机会性病原体增加。这些成分的变化与临床严重程度相关：粪杆菌属和罗斯氏菌属丰度降低与汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分呈负相关，而肠杆菌科丰度增加与炎症标志物水平升高相关，包括C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。值得注意的是，难治性抑郁（TRD）患者比治疗应答患者表现出更明显的菌群失调。多组学分析进一步将这些肠道微生物变化与色氨酸代谢变化联系起来：产吲哚细菌减少与粪便IPA和ILA水平降低相关。这种转变可能减少吲哚代谢物（包括IPA、IAld、ILA和IAA）的合成。吲哚和其他Trp代谢物通过激活芳烃受体（AhR）减轻肠道屏障损伤。例如，IAld激活AhR，促进IL-22分泌，诱导STAT3磷酸化，加速上皮增殖并支持黏膜修复。因此，吲哚信号减少可能抑制紧密连接蛋白如occludin和claudin-1的表达，损害上皮完整性并增加肠道通透性。脂多糖（LPS）等内毒素随后可渗漏至黏膜下层，激活巨噬细胞和树突状细胞，促进干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放。由此产生的持续性低度肠道炎症可能诱导这些免疫细胞中的IDO1，将Trp转向Kyn通路，在肠道和外周循环之间建立早期吲哚-Kyn失调。这一特征也解释了为何部分患者的胃肠道表现可能先于情感症状：屏障损伤和微生物代谢物耗竭可在严重中枢神经毒性占主导之前维持外周免疫激活。因此，早期识别肠道症状、产吲哚细菌减少和轻度Kyn通路激活有助于将该亚型与原发性单胺能抑郁区分开来。
动物和机制研究支持这些病理特征。在Jaglin等的经典研究中，缺乏肠道微生物的无菌（GF）大鼠表现出焦虑样行为增加、习得性无助、绝望样行为和新环境探索减少。用产吲哚共生菌株（包括特定大肠杆菌菌株）进行单菌定植可有效逆转这些情绪异常，突显微生物来源的吲哚在基础情绪稳态中的作用。在慢性不可预测轻度应激（CUMS）小鼠模型中，抑郁小鼠海马和肠道以及患者血清和粪便中ILA水平显著降低。补充产ILA的短双歧杆菌CCFM1025（Bre1025）可逆转这种异常，改善小鼠焦虑和抑郁样行为，并增加患者肠道ILA；缺乏ILA产生能力的短双歧杆菌Bre3M5则无此效果。这些发现将微生物来源的ILA确定为关键的情绪调节分子。Rothhammer等进一步表明，广谱抗生素诱导的微生物耗竭减少了微生物Trp代谢物（包括吲哚、吲哚硫酸盐、IPA和IAld），损害星形胶质细胞中AhR介导的抗炎转录控制，加重神经炎症。补充这些微生物Trp代谢物或细菌色氨酸酶可抑制中枢神经炎症并改善神经精神症状。综合这些研究，勾勒出从肠道功能菌和吲哚受体配体丧失，到黏膜机械和免疫屏障受损、内毒素血症、代偿性外周IDO1激活、轻度Kyn通路上调的序列。生物标志物谱可能包括粪便、尿液或血清中IPA、ILA和吲哚硫酸盐减少；循环LPS或抗LPS结合蛋白抗体滴度增加；肠道脂肪酸结合蛋白（I-FABP）和紧密连接蛋白等通透性标志物异常；以及外周Kyn/Trp轻中度升高而无广泛严重中枢神经毒性代谢物积累。这些生物标志物应作为协调模式而非孤立指标解读。低吲哚代谢物、轻微通透性异常和仅中度Kyn/Trp升高的患者符合肠道主导且可能可逆的阶段，而高QUIN或更广泛的中枢炎症标志物则提示进展至下文所述更严重亚型。

2.2 血清素-Kyn双通路失调亚型
血清素-Kyn双通路失调亚型由这些通路对Trp的直接竞争驱动，可能代表经典的严重MDD亚型。患者常表现为深度快感缺失、无望感和无助感、精神运动迟滞、食欲减退和短期快速体重下降。病史常包括长期心理社会应激、创伤后应激障碍（PTSD）或全身性炎症状态，如慢性感染、代谢综合征或活动性自身免疫病。应激持续激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致皮质醇过度分泌，并间接增加IFN-γ和TNF-α等炎症介质。心理应激可通过促炎细胞因子激活IDO1。作为Kyn代谢的关键酶，IDO1促进QUIN合成同时减少血清素合成，而过量皮质醇可上调TDO。当IDO和TDO均高度活跃时，它们迅速将Trp转化为Kyn，导致用于5-HT合成的Trp减少。因此，即使SSRIs阻断再摄取，其疗效也降低。同时，Kyn通路向毒性方向偏移：QUIN在海马和前额叶皮层积累，激活NMDA受体，引起神经元氧化损伤，并降低保护性KYNA。这些变化加重血清素能神经元损伤，形成底物耗竭减少5-HT合成而神经毒性损伤血清素能神经元的双通路循环。该循环可能有助于解释SSRI单药治疗疗效有限。Yao等使用CUMS诱导的氟西汀抵抗抑郁（FRD）大鼠模型提供了直接支持。外周血和海马中IDO1、TDO2和KMO活性及表达增加，伴随Trp转向Kyn、QUIN升高、KYNA降低、海马血清素能神经元密度降低和突触完整性受损。开心散抑制IDO1、TDO2和KMO，减少异常Trp分流，恢复5-HT合成底物供应，降低QUIN、增加KYNA、通过上调claudin-5修复BBB完整性、抑制小胶质细胞激活并改善抑郁样症状。Norden等进一步表明，接种结肠腺癌细胞的小鼠中肿瘤生长诱导的全身性神经炎症与抑郁密切相关；荷瘤小鼠脑内促炎细胞因子增加、严重癌症相关疲劳、抑郁样行为和炎症驱动的Trp转向Kyn。生物标志物谱可能包括脑脊液和外周血中5-HT、5-羟色氨酸（5-HTP）和5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）持续降低；外周和中枢Kyn/Trp显著升高；以及反映神经毒性/神经保护比率的QUIN/KYNA明显失衡。这些变化常与血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）、IL-1β、IL-6、TNF-α和皮质醇升高共存。临床上，该机制为区分严重忧郁型或炎症相关抑郁与较轻的肠道主导表现提供了依据。它也阐明当上游Trp可用性受限且下游兴奋毒性Kyn代谢物持续损害神经元回路时，单纯增加突触血清素可能不足。从亚型角度看，最有信息的生物标志物是捕获失衡双臂的那些：血清素能底物和代谢物可用性降低，同时Kyn通路过度激活并向QUIN而非KYNA偏移。这种组合谱可支持分层治疗决策，包括抗炎增强或直接调节Kyn代谢。

2.3 吲哚-Kyn-血清素通路失调亚型
该亚型可能对常规干预如SSRIs高度抵抗。它并非单一通路异常，而是叠加并放大前两种亚型，包括肠道菌群失调、过度Kyn激活和5-HT功能异常。一个原因可能是持续性肠道菌群失调维持高IDO1活性并慢性分流Trp。持续的促炎介质和全身氧化应激也可能破坏BBB内皮细胞紧密连接，增加BBB通透性，允许外周产生的神经毒性代谢物如3-HK和QUIN以及炎症介质进入中枢神经系统并触发弥漫性神经炎症。另一机制可能源于第二种亚型：肠道功能障碍和持续黏膜缺氧减少核心产吲哚细菌，包括阿克曼氏菌、普拉梭菌以及多种乳杆菌和双歧杆菌。患有严重或难治性抑郁的患者，特别是晚期恶性肿瘤并发严重抑郁或严重银屑病等自身免疫病的患者，可能特别易患此亚型。其核心特征是通过MGBA的吲哚、Kyn和5-HT通路之间的失调交互。这些异常相互强化，最终可能产生不可逆的中枢神经系统损害。临床实践中，该亚型可能表现为累积终末期而非独立起点。反复炎症发作、持续菌群失调、慢性应激和抗抑郁药暴露失败可能逐渐将肠道屏障衰竭、外周免疫激活、BBB破坏和中枢单胺能功能障碍连接成自我强化的网络。
在Zhou等的研究中，抑郁青少年患者和慢性束缚应激（CRS）小鼠模型在抑郁状态下厚壁菌门丰度显著降低。核心产吲哚细菌包括罗斯氏菌属和粪杆菌属急剧耗竭，机会性病原体增加，罗斯氏菌属丰度与抑郁评分负相关。罗斯氏菌减少可能直接限制肠道吲哚衍生物合成。由于吲哚代谢物通过AhR激活促进上皮增殖和紧密连接表达，弱化的吲哚-AhR信号损害屏障完整性。屏障损伤允许内毒素渗漏和局部炎症信号，特异性地上调前额叶皮层和结肠组织中Kyn限速酶IDO1和3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶（3HAO）。这将Trp转向Kyn并加速外周Kyn通过BBB转运体LAT1进入中枢神经系统，导致QUIN和3-HK积累并损伤未成熟血清素能神经元。同时，由于Trp耗竭和炎症抑制，TPH1和TPH2活性可能下降。证据还表明存在闭合的脑-肠-代谢恶性循环：中枢神经炎症激活HPA轴，抑制肠道罗斯氏菌定植，进一步加重屏障损伤和吲哚通路缺陷。肠道中的毒性Kyn代谢物可加重上皮萎缩和淋巴细胞浸润，维持炎症信号和所有三条通路的异常。该机制可能解释进展为慢性TRD的过程。生物标志物谱以功能代谢物耗竭和毒性产物积累为特征：血清游离Trp极低，所有三条通路严重失调，尿液或血清中吲哚衍生物如IPA极低或几乎检测不到，脑脊液5-HT及其代谢物非常低，QUIN异常升高并伴随高炎症介质。这一整合轨迹很重要，因为它通过连续代谢途径将微生物群落变化与中枢神经递质衰竭联系起来。罗斯氏菌及相关类群的丧失减少保护性吲哚信号，而炎症激活Kyn酶增加潜在神经毒性中间体的供应。随着BBB通透性升高，外周代谢失衡成为中枢神经系统问题，为该亚型的严重性、持续性和治疗抵抗提供了合理解释。

3 未来治疗前景
对于与吲哚-Kyn相关失调亚型相关的抑郁障碍（MDD），我们建议将肠道微生态失衡、轻度黏膜炎症和屏障损伤作为未来研究的主要治疗靶点。我们建议在未来的临床研究中，治疗可优先考虑肠道修复和通过自下而上的策略进行微生态重塑。微生态调节剂可作为一线靶向措施。可使用具有产吲哚酶活性的口服益生菌，如特定乳杆菌菌株、生孢梭菌或经临床验证的动物双歧杆菌乳亚种A6。这些功能性益生菌可竞争性排除肠道病原体并将膳食Trp转化为吲哚衍生物如IPA和IAld。这些代谢物重新激活上皮和免疫细胞上的AhR，上调IL-22，促进紧密连接修复并减少LPS渗漏。该方法可与促进发酵并产生短链脂肪酸（SCFAs）的膳食纤维结合。丁酸及相关SCFAs为上皮细胞提供能量，并通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和参与G蛋白偶联受体来下调结肠上皮和免疫细胞中异常的IDO1转录。通过联合益生菌和益生元，该策略可纠正吲哚缺乏和轻度Kyn升高，减少炎症诱导的致抑郁信号。它可能特别适用于伴有IBS等胃肠道合并症的轻中度抑郁症状。因此治疗优先考虑的不仅是症状控制，还有肠道代谢环境恢复。干预前后监测粪便吲哚代谢物、通透性指数和低度炎症标志物有助于确定所选益生菌-益生元策略是否真正纠正了拟议的病理驱动因素，而非产生非特异性辅助效应。
我们认为治疗不应仅依赖增加神经递质水平，可能还需要针对全身性炎症的额外策略。应通过恢复5-HT合成同时抑制毒性Kyn代谢的策略来解决全身性炎症和Trp分流。常规单胺能抗抑郁药如SSRIs可能起效延迟或抵抗，因为上游Trp已被分流限制5-HT合成，而下游QUIN继续损害突触功能。因此主要靶向策略可能是辅助IDO1或TDO抑制，例如1-甲基-D-色氨酸（1-MT），其仍处于转化研究阶段。抑制过度的Trp向Kyn转化可增加中枢和外周Trp可用性，为TPH2依赖的5-HT合成提供底物。抗炎增强也很重要。在炎症标志物升高的患者中，塞来昔布或抗TNF-α单克隆抗体如英夫利昔单抗可考虑与常规抗抑郁药联合使用，以减少促炎细胞因子并缓解持续的IDO1和KMO激活。更先进的方法包括KMO抑制剂和NMDA受体拮抗剂。例如，低剂量氯胺酮可阻断QUIN诱导的兴奋毒性，可能上调KAT活性，增加血清和脑KYNA，逆转海马神经元萎缩，并重新激活脑源性神经营养因子（BDNF），产生快速抗抑郁作用。在该亚型中，干预时机可能特别重要。如果IDO1、TDO和KMO的炎症激活持续较长时间，即使在部分情绪改善后，神经元损伤和突触重塑可能仍在继续。因此，抗抑郁药与抗炎或Kyn调节剂联合可能最适用于生物标志物谱显示血清素能不足和活性炎症性Trp分流同时存在的患者。
对于最严重的吲哚-Kyn-5-HT失调亚型，所有三条Trp通路均全面失衡，常伴有BBB破坏和不可逆白质微结构损伤。鉴于该亚型的复杂性，单靶点治疗可能不够，需要全面的多靶点策略。基础方法可能是高标准粪菌移植（FMT）或高度标准化的下一代合成微生物群落。目标是重建肠道生态系统，特别是重新引入具有广泛色氨酸酶活性的功能菌如阿克曼氏菌，以恢复内源性吲哚产生和肠道5-HT合成，并从源头减少肠道渗漏和全身低度炎症。具有多靶点调节潜力的活性中药复方或植物化学物质也值得进一步研究。空间代谢组学提示逍遥散及其活性衍生物、小檗碱和高浓度多酚可能富集有益菌，减少脱硫弧菌等病原体，修复肠道屏障，穿过BBB，调节脑内Trp和脂质代谢网络，抑制过度小胶质细胞激活，减少QUIN生成，并可能促进内侧前额叶皮层和海马的再髓鞘化。精确氨基酸营养支持应在微生态重建和多靶点干预之后进行。在Trp缺乏患者中，不应盲目使用高剂量Trp或作为单一疗法，因为高IDO1表达可能进一步增加毒性Kyn产物并增加血清素综合征风险。只有在通过IDO抑制、强效抗炎治疗或AhR激动剂减少Trp分流后，才应考虑使用5-羟色氨酸等Trp前体。物理神经调控，包括经颅磁刺激（TMS）或迷走神经刺激（VNS），也可能直接作用于神经回路，刺激突触可塑性，支持情绪调节通路的修复，从而改善抗抑郁结局。由于该亚型涉及多个相互强化的病理循环，我们建议在未来试验中分阶段进行并动态监测治疗。微生物重建可减少肠道炎症来源，代谢酶调节可防止进一步产生毒性Kyn代谢物，神经调控可支持受损神经回路的恢复。联合方法也降低了过度校正单一通路的风险，例如在Kyn分流未受控制时增加Trp供应。

4 局限性与展望
基于MGBA和Trp交叉对话的复合亚型框架强调了MDD异质性，并为精准干预提供了框架。然而，存在若干局限性。首先，机制证据严重依赖啮齿动物模型（GF小鼠、CUMS、抗生素耗竭）。肠道微生物群、免疫和BBB转运存在显著物种差异，限制直接临床转化。其次，大多数临床研究为横断面设计，缺乏纵向数据来确定菌群失调、代谢变化与疾病进程之间的因果关系。遗传、饮食、衰老、激素和环境等混杂因素尚未整合到亚型定义中。第三，所提出的亚型仍属概念性；代谢表型可能随饮食、感染、药物、应激或疾病阶段而改变。因此，亚型分配应是动态的而非固定的。此外，值得注意的是，我们提出的假设源于我们正在进行的MGBA实验室探索（包括抑郁模型中的16S rRNA测序和Trp代谢研究）。我们计划在未来的专门实验工作中严格测试这些亚型分类。未来研究可整合多组学技术（单细胞空间转录组学、空间代谢组学、高分辨率宏基因组学和脑成像）来绘制Trp代谢物在肠道和大脑中的分布。需要大规模、多中心、前瞻性纵向队列，在整个病程中收集粪便、血液和脑脊液样本。机器学习随后可开发用于早期诊断和监测的动态生物标志物系统。最终，个体化精准精神病学可能成为现实。不同阶段的患者可能最终获得结合微生态靶向、代谢酶干预和神经重塑的定制策略。然而，转化还需要标准化采样、协调的代谢物定量和临床实用阈值。未来试验应测试生物标志物指导的亚型分型是否比基于症状的常规选择更能改善治疗反应。