综述：DTI-ALPS指数与脑小血管疾病认知障碍：系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Aging Neuroscience》：DTI-ALPS index and cognitive impairment in cerebral small vessel disease: a systematic review and meta-analysis

　　

目的：沿血管周围间隙的扩散张量成像分析（DTI-ALPS）指数是一种基于扩散张量成像的无创指标，旨在反映类淋巴过程。本荟萃分析旨在评估DTI-ALPS指数与脑小血管疾病（CSVD）及CSVD相关认知障碍的关联。方法：本荟萃分析依据系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。系统检索了8个数据库，检索时间从建库至2026年2月1日。研究筛选和数据提取由两名研究人员独立完成。采用适用于横断面研究的纽卡斯尔-渥太华量表（NOS-xs）评估研究质量。合并效应量以加权均数差（WMD）及95%置信区间（CI）表示。异质性采用Cochran's Q（χ²检验）和I²统计量评估，发表偏倚通过漏斗图和Egger回归检验评估。结果：共纳入14项研究，涉及2149名参与者。NOS-xs评分中位数为8分（范围6-9分）。各比较间观察到异质性，I²值高达80%。仅对CSVD与健康对照的比较进行了发表偏倚评估，未发现发表偏倚证据（Egger检验，P=0.189）。合并分析显示，CSVD患者的DTI-ALPS指数显著低于健康对照（WMD = -0.12，95% CI：-0.15至-0.10）。此外，与认知正常参与者相比，CSVD相关认知障碍（CSVD-CI）、轻度认知障碍（CSVD-MCI）和血管性痴呆（CSVD-VaD）患者的DTI-ALPS指数均显著降低（均P<0.05）。然而，CSVD-MCI与CSVD-VaD组之间未观察到显著差异（WMD = -0.03，95% CI：-0.08至0.02；P=0.19）。结论：CSVD患者表现出DTI-ALPS指数降低，且与认知障碍的存在相关。与认知正常的CSVD患者相比，CSVD-MCI患者也观察到DTI-ALPS指数降低，表明该关联在MCI阶段即已存在。然而，由于CSVD-MCI与CSVD-VaD组之间未观察到显著差异，DTI-ALPS指数在疾病分期中的价值仍不确定，需通过未来纵向研究加以确认。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/#recordDetails，标识符[CRD420261322688]。

1 引言
脑小血管疾病（CSVD）是一个涵盖影响脑小血管多种病理过程的统称，包括小动脉硬化、小血管动脉硬化、脑淀粉样血管病（CAA）、微梗死和腔隙性梗死。这些病理过程导致一系列神经影像学表现，包括白质高信号、腔隙、脑微出血、扩大的血管周围间隙和脑萎缩。尽管这些实体被统称为CSVD，但不同研究中CSVD所包含的具体病理亚型和影像表型存在差异。一些研究主要基于一个或几个神经影像学标志物而非全面临床特征来识别CSVD，且某些神经影像学特征并非CSVD所特有，也可能出现在其他神经系统疾病中。这些诊断方法的差异可能导致研究间的异质性。CSVD是卒中、认知障碍、痴呆和步态障碍的主要贡献因素，其患病率随人口老龄化持续增加。作为一种综合征，其特征为临床表现、神经影像学特征和病理改变的共存。然而，驱动CSVD发生、发展及其相关认知障碍的潜在机制仍不清楚。
类淋巴系统（GS）是一种由水通道蛋白-4介导的脑脊液-间质液交换通路，在脑代谢废物清除中发挥重要作用。在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，类淋巴过程功能障碍与β-淀粉样蛋白积聚及随后的认知下降相关。在CSVD中，类淋巴过程可能通过多种病理和临床因素发生改变。CSVD病理特征为动脉硬化，导致血管搏动性降低（这是血管周围液体运输的关键驱动力）。此外，CSVD患者常见的睡眠障碍也与类淋巴功能受损相关。这些病理和临床因素可能共同导致CSVD中类淋巴过程的改变。支持这一假设的动物研究已证明CSVD模型中类淋巴功能障碍，而近期临床研究报道CSVD患者沿血管周围间隙的扩散张量成像分析（DTI-ALPS）指数降低，且与认知下降密切相关。综上所述，这些发现表明类淋巴过程改变可能是CSVD相关认知障碍的一种潜在机制，但DTI-ALPS指数作为类淋巴功能测量指标的特异性仍需进一步研究。
鉴于直接评估人类类淋巴功能的困难，基于影像的替代标志物日益受到关注。DTI-ALPS指数是一种基于DTI的无创指标，旨在反映类淋巴过程。作为一种间接影像标志物，DTI-ALPS指数反映血管周围区域的扩散各向异性，而非直接的类淋巴流动或清除，其生物学特异性仍在积极研究中。尽管如此，在多种与血管周围清除受损相关的神经系统疾病中已报道DTI-ALPS指数降低。然而，尽管研究数量不断增加，DTI-ALPS指数与CSVD（特别是CSVD相关认知障碍）之间的关联尚未被系统整合。因此，本研究旨在系统评估CSVD患者DTI-ALPS指数的变化，并探讨其与认知障碍的关联。

2 方法
本荟萃分析依据PRISMA 2020声明进行，并在PROSPERO数据库前瞻性注册（注册号：CRD420261322688）。PRISMA 2020检查表见补充表1。
2.1 文献检索
研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方、中国生物医学文献数据库（SinoMed）和维普数据库，检索时间从建库至2026年2月1日。检索聚焦于探讨DTI-ALPS指数变化与脑小血管疾病认知障碍关联的研究。检索词包括“DTI-ALPS指数”、“脑小血管疾病”、“认知障碍”、“类淋巴系统”及相关术语。此外，两名研究人员独立筛选所有纳入研究和相关综述的参考文献，以识别通过电子数据库检索未获得的额外合格研究。详细检索策略见补充表2。
2.2 合格研究识别
纳入标准：（1）报告DTI-ALPS指数的研究；（2）参与者诊断为CSVD，包括认知正常、认知障碍者以及健康对照；（3）研究设计包括横断面、病例对照或队列研究；（4）报告DTI-ALPS指数的均值±标准差或提供可转换为这些指标的数据。排除标准：（1）重复发表、综述、荟萃分析和动物研究；（2）缺乏全文或不完整数据；（3）非中文或非英文发表物；（4）涉及大血管疾病或其他神经系统疾病参与者的研究；（5）缺乏与预定义荟萃分析比较相关的合格对照的研究。认知亚组定义：CSVD-CI指CSVD合并认知障碍患者，包括轻度认知障碍（MCI）和血管性痴呆（VaD）；CSVD-MCI指CSVD合并轻度认知障碍；CSVD-VaD指CSVD合并血管性痴呆；CSVD-NC指CSVD认知正常者。认知分类基于各原始研究采用的诊断标准。
2.3 数据提取
两名研究人员使用标准化数据提取表独立提取数据。无法通过讨论解决的分歧由第四名研究人员裁决。当可用时，直接从原始文章中提取DTI-ALPS指数的均值±标准差（SD）。对于仅以图形形式呈现数据而未报告数值的研究，使用WebPlotDigitizer（版本4.5）提取数据。在间接数据提取前，通过电子邮件联系作者最多三次以获取所需数据。
2.4 文献质量评估
两名研究人员使用Carra等人开发的适用于横断面研究的纽卡斯尔-渥太华量表（NOS-xs）独立评估纳入研究的方法学质量。该量表包含6个条目，最高9颗星，涵盖三个领域：研究参与者选择（2星）、暴露和结局评估（4星）、混杂因素控制（3星）。总分≥7星的研究视为高质量，4-6星为中等质量，≤3星为低质量。任何分歧通过咨询第三名研究人员解决。
2.5 统计分析
使用Review Manager（版本5.4）进行统计分析。由于DTI-ALPS指数为连续变量，采用加权均数差（WMD）及95%置信区间（CI）作为合并效应量。异质性采用卡方检验（Cochran's Q）和I²统计量评估。由于预期研究间存在临床和方法学异质性，所有比较均采用随机效应模型作为主要分析。采用固定效应模型进行敏感性分析以评估合并估计值的稳健性。生成森林图展示合并效应量，P<0.05视为具有统计学显著性。
2.6 亚组分析
仅对主要比较（CSVD vs. 健康对照）根据原始研究报告的CSVD亚型进行亚组分析，包括散发性CSVD、脑淀粉样血管病（CAA）和白质高信号（WMH）为主的CSVD。由于合格研究数量有限，未对次要比较进行亚组分析。本综述中，CSVD-VaD指根据各原始研究采用的诊断标准诊断为血管性痴呆的CSVD患者。
2.7 敏感性分析
对于存在显著异质性的结局，进行逐一剔除敏感性分析以评估每项纳入研究对合并结果的影响。
2.8 发表偏倚
当纳入研究数量≥10时，使用Stata（版本18.0）生成漏斗图并进行Egger回归检验以评估发表偏倚。

3 结果
3.1 文献检索
最初从数据库中共获得5266条记录。去除1134篇重复和769篇分类为综述、荟萃分析、会议论文或病例报告后，剩余3363条记录进行筛选。经过标题和摘要筛选，排除3320条记录，剩余43篇进行全文评估。其中29篇因与CSVD无关（n=5）、缺乏类淋巴功能指标（n=8）、缺乏认知亚组分类或健康对照（n=7）、认知数据不可用（n=4）、重复或重叠数据（n=2）以及存在大血管疾病（n=3）而被排除。最终14项研究符合纳入标准并纳入荟萃分析，如图1所示。
3.2 研究特征
共纳入14项发表于2022年至2026年的研究，涉及2149名参与者，包括620名健康对照和1529名CSVD患者（530名认知障碍，408名认知正常）。纳入研究的主要特征总结于表1。所有研究均在中国进行，采用横断面设计。尽管部分研究在同一机构或同一地理区域进行，但通过比较样本量、招募期和纳入/排除标准评估了队列重叠。明确报告重叠数据的研究被排除。对于其余14项研究，基于招募期、纳入标准和样本特征确认队列不同。关于DTI-ALPS指数的比较，12项研究比较了CSVD患者与健康对照；8项比较了CSVD认知障碍组（CSVD-CI）与认知正常CSVD组（CSVD-NC）；5项比较了CSVD轻度认知障碍组（CSVD-MCI）与CSVD-NC；3项比较了CSVD血管性痴呆组（CSVD-VaD）与CSVD-NC；此外，3项比较了CSVD-VaD与CSVD-MCI。在MRI参数方面，除一项采用7.0T外，所有研究均采用3.0T场强。所有研究均采用b值1000 s/mm²。扩散方向和线圈配置因研究而异；报告这些参数的研究中，最常用的扩散方向数为64和20，最常用的线圈类型为32通道头线圈。认知功能采用不同特异度的工具评估。多数研究依赖整体认知筛查工具，主要为简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）。部分研究额外纳入了涵盖多个认知领域的特定神经心理学测试，包括记忆（如AVLT、RAVLT、WMS）、执行功能（如TMT、Stroop、VFT）、注意力和处理速度（如SDMT、DSST）、语言（如BNT）及视空间能力（如RCFT、CDT）。然而，这些测试的选择和报告在研究间差异显著。少数研究使用临床痴呆评定量表（CDR）等临床分级量表进行认知分类而非定量评估。总体而言，这种异质性限制了领域特异性结局的可比性。纳入研究的NOS-xs评分中位数为8分（范围6-9分，表2）。仅一项研究评分为6分，其余均≥7分。根据预定义的NOS-xs标准，多数研究被归类为高质量，无低质量研究。然而，NOS-xs评分主要反映一般研究设计和报告质量，可能未完全捕捉DTI-ALPS特异性的方法学变异。诊断CSVD的标准在各研究间存在差异（补充表4）。多数研究依据STRIVE或STRIVE-2标准诊断散发性CSVD，而CAA和WMH为主的CSVD分别采用波士顿标准和MRI定义的WMH负荷识别。
3.3 荟萃分析结果
3.3.1 CSVD vs. 健康对照的DTI-ALPS指数
12项研究比较了CSVD患者与健康对照的DTI-ALPS指数。随机效应荟萃分析显示，CSVD组的DTI-ALPS指数显著低于健康对照组（P<0.00001），合并WMD为-0.12（95% CI：-0.15至-0.10）。观察到中度异质性（I²=68%，P=0.0004）。相应的95%预测区间为-0.22至-0.03，表明未来研究预计呈现一致的关联方向。
3.3.2 CSVD-CI vs. CSVD-NC的DTI-ALPS指数
8项研究比较了CSVD认知障碍组与CSVD认知正常组的DTI-ALPS指数。随机效应荟萃分析显示，CSVD-CI组的DTI-ALPS指数显著低于CSVD-NC组（P<0.00001），合并WMD为-0.11（95% CI：-0.16至-0.07）。观察到高异质性（I²=80%，P<0.0001）。
3.3.3 CSVD-MCI vs. CSVD-NC的DTI-ALPS指数
5项研究比较了CSVD轻度认知障碍组与CSVD认知正常组的DTI-ALPS指数。随机效应荟萃分析显示，CSVD-MCI组的DTI-ALPS指数显著低于CSVD-NC组（P<0.00001），合并WMD为-0.07（95% CI：-0.10至-0.05）。未观察到异质性（I²=0%，P=0.61）。
3.3.4 CSVD-VaD vs. CSVD-NC的DTI-ALPS指数
3项研究比较了CSVD血管性痴呆组与CSVD认知正常组的DTI-ALPS指数。随机效应荟萃分析显示，CSVD-VaD组的DTI-ALPS指数显著低于CSVD-NC组（P<0.00001），合并WMD为-0.13（95% CI：-0.20至-0.07）。未观察到显著异质性（I²=34%，P=0.22）。
3.3.5 CSVD-VaD vs. CSVD-MCI的DTI-ALPS指数
3项研究比较了CSVD血管性痴呆组与CSVD轻度认知障碍组的DTI-ALPS指数。随机效应荟萃分析显示两组间DTI-ALPS指数无显著差异（P=0.19），合并WMD为-0.03（95% CI：-0.08至0.02）。未观察到异质性（I²=0%，P=0.59）。
3.4 亚组分析
三个亚组荟萃分析的合并结果显示，脑淀粉样血管病（CAA）亚组（WMD=-0.13，95% CI：-0.19至-0.07，I²=73%，P=0.05）、散发性CSVD亚组（WMD=-0.13，95% CI：-0.17至-0.10，I²=71%，P=0.001）和白质高信号（WMH）亚组（WMD=-0.07，95% CI：-0.11至-0.03，I²=0%，P=0.53）的DTI-ALPS指数均显著低于健康对照（所有总体P<0.01）。CAA和散发性CSVD亚组的效应估计值相似（-0.13），而WMH亚组显示出数值上较小的效应估计值（-0.07）。亚组差异检验表明，各亚型间效应量差异未达到统计学显著性（χ²=5.56，P=0.06）。值得注意的是，CAA和散发性CSVD亚组观察到显著异质性（I²分别为73%和71%），而WMH亚组未检测到异质性（I²=0%）。
3.5 敏感性分析
对五个主要比较进行逐一剔除敏感性分析，以评估每项研究对合并WMD的影响。除CSVD-CI与CSVD-NC组比较外，剔除Chen等人（2025）的研究后异质性从80.0%显著降低至36.0%，合并WMD从-0.115变为-0.089；其余比较在剔除任何单项研究后合并效应量未发生实质性变化。采用固定效应模型对低统计异质性（I²<50%）的比较进行敏感性分析，以评估主要随机效应分析的稳健性。随机效应与固定效应模型之间的合并效应估计值保持可比，效应方向或统计解释无有意义变化。
3.6 发表偏倚
研究人员评估了CSVD与健康对照比较中DTI-ALPS指数的潜在发表偏倚。Egger检验（P=0.189）和漏斗图目视检查均未发现发表偏倚证据。

4 讨论
本荟萃分析中，CSVD患者的DTI-ALPS指数显著低于健康对照。在CSVD人群中，认知障碍（CSVD-CI）患者的DTI-ALPS指数低于认知正常者（CSVD-NC）。值得注意的是，在CSVD-MCI阶段已观察到显著降低，而CSVD-VaD阶段未观察到进一步显著下降。这些发现表明较低的DTI-ALPS指数与CSVD中认知障碍的存在相关，但现有横断面数据无法得出该关联是否反映时间序列或可用于分期的结论。DTI-ALPS指数能否作为早期检测或疾病分期的标志物需要纵向研究进一步探讨。
GS通过代谢废物清除、液体交换和免疫调节在维持脑稳态中发挥核心作用。其损伤可能导致神经毒性代谢物积聚，触发神经炎症和神经元损伤，从而促进认知下降。在生理条件下，脑脊液沿动脉周围间隙流动，与间质液交换，并通过静脉周围通路清除，该过程主要由动脉搏动性驱动。在CSVD中，小血管病理降低动脉搏动性，可能破坏这一过程。这些机制为CSVD病理与认知障碍之间提供了合理的联系。重要的是，DTI-ALPS指数作为反映GS相关过程的非侵入性标志物，其与CSVD及认知下降的关联正受到越来越多研究。
其他神经系统疾病的证据进一步支持DTI-ALPS指数与认知障碍的关联。Khalafi等人（2026）的荟萃分析表明，阿尔茨海默病患者的DTI-ALPS指数低于健康对照，且从主观认知下降（SCD）到MCI和阿尔茨海默病的不同认知状态均观察到较低的DTI-ALPS指数。Ma等人（2021）报告，与认知正常者相比，帕金森病合并认知障碍患者的DTI-ALPS指数显著降低，提示DTI-ALPS改变与帕金森病认知障碍相关。Ghaderi等人（2025）进一步通过荟萃分析显示，与健康对照相比，MCI患者的DTI-ALPS指数降低，凸显其作为与认知下降相关的影像指标的潜力，值得进一步研究。在CSVD中，不同认知状态均观察到DTI-ALPS指数降低（Tang等人，2022）。与先前发现一致，本研究结果显示，不同认知状态的CSVD患者与健康对照相比均表现出DTI-ALPS指数降低，且认知组间呈数值上降低趋势。然而，MCI与VaD组之间未观察到显著差异（Ke等人，2022；Lu等人，2025；Zhao等人，2025）。这一发现应谨慎解读，并不确立DTI-ALPS指数在早期检测或疾病分期中的价值。相反，它可能反映可用研究数量有限、诊断标准异质性、统计效力不足、潜在天花板效应或DTI-ALPS指数本身的方法学局限性。因此，当前证据支持较低DTI-ALPS指数与认知障碍存在之间的关联，而其疾病分期价值仍不确定，需通过未来纵向研究确认。
亚组分析表明不同CSVD亚型间DTI-ALPS指数变化存在数值差异。散发性CSVD与WMH亚组效应估计值的差异提示各亚型间DTI-ALPS降低幅度存在数值差异。WMH是CSVD常见的神经影像学表现（Sperber等人，2023），DTI-ALPS指数降低幅度较小，而散发性CSVD亚组观察到DTI-ALPS指数降低幅度较大。然而，这些亚组发现应谨慎解读，并视为探索性，因为研究数量有限，且各亚组间参与者特征、影像方案和诊断标准可能存在差异。DTI-ALPS指数改变是否因CSVD亚型而异需在更大、特征明确的队列中进一步研究。这些发现应视为假设生成，并在确定DTI-ALPS指数潜在临床效用之前需进一步验证。
临床异质性的另一个潜在来源是纳入研究用于定义CSVD的诊断标准差异。如补充表4总结，尽管多数研究依据STRIVE或STRIVE-2标准诊断散发性CSVD，但额外纳入要求差异显著，包括Fazekas评分阈值、总CSVD负荷评分以及所需神经影像学标志物（如腔隙、脑微出血或扩大的血管周围间隙）的组合。此外，聚焦特定CSVD表型的研究采用了不同的诊断框架，脑淀粉样血管病采用改良波士顿标准或波士顿标准2.0版，WMH为主的CSVD主要基于白质高信号负荷识别。这些差异可能反映了研究人群疾病谱和严重程度的变异，并可能导致了本荟萃分析中观察到的研究间异质性。
与MRI采集和DTI-ALPS处理相关的若干方法学因素也可能导致研究间异质性（补充表6）。首先，预处理流程各不相同，多数研究使用基于FSL的工具，而其他研究采用MRtrix3或DSI Studio。其次，张量拟合方法在不同研究中存在差异。第三，多数研究中ROI放置为手动操作，而部分研究采用自动或半自动的基于图谱的方法。第四，DTI-ALPS指数计算为单侧（仅左半球）或双侧（使用平均值），ROI大小范围为2.5 mm至6 mm。这些方法学差异可能独立于类淋巴过程影响DTI-ALPS测量，因此在解释合并结果时应予以考虑。
敏感性分析显示，剔除Chen等人（2025）的研究后，CSVD-CI与CSVD-NC比较的异质性显著降低，表明该研究是变异性的主要来源。这可能与其纳入神经血管耦合指标有关，后者可能影响DTI-ALPS与认知的关系。尽管如此，剔除该研究后，异质性大幅降低，合并效应仍具有统计学显著性（WMD从-0.115变为-0.089），支持整体关联的稳定性。然而，合并效应的大小应谨慎解读。一项研究（Lin等人，2025）采用7.0T MRI，其余采用3.0T；研究人员未预先排除该研究，但指出这是潜在的方法学异质性来源。剔除该研究的敏感性分析显示合并估计值无实质性变化（见图4A）。
尽管敏感性分析支持合并估计值的稳健性，但仍应考虑其他异质性来源。整体筛查工具如MMSE和MoCA最为常用，这些测量仅提供认知状态的总体评估，对领域特异性损伤相对不敏感。部分研究采用了更全面的神经心理学量表评估多个领域，包括记忆、执行功能、注意力、语言和视空间能力，提示CSVD中DTI-ALPS指数改变可能涉及多领域认知缺陷。然而，测试选择、评分和报告的巨大差异限制了领域特异性结局定量合成的可行性。此外，部分研究依赖临床分类工具如CDR，可能进一步降低对细微认知变化的检测敏感性。因此，本荟萃分析主要聚焦整体认知障碍，领域特异性关联仍有待阐明。这一限制与预注册方案一致，该方案最初旨在评估领域特异性结局，但因缺乏标准化数据而未能完全实施。未来采用统一神经心理学量表的研究需更好地表征这些关系。
除认知评估差异外，DTI-ALPS指数本身的解读也需谨慎考虑。在将DTI-ALPS指数作为类淋巴过程的替代影像标志物时，需考虑若干重要方法学因素。尽管DTI-ALPS指数被提出反映类淋巴功能，但其生物学特异性仍在积极研究中。ALPS指数源自一个脑室周围白质区域，其中投射纤维和联合纤维交叉，使其易受纤维交叉几何和部分容积效应影响。与此一致，Georgiopoulos等人（2024）证明ALPS测量可能受纤维方向大幅影响，独立于血管周围液体运输，表明该指数可能部分反映潜在的白质微结构特征而非单纯类淋巴过程。此外，Mossige等人（2026）最近将DTI-ALPS指数与鞘内对比增强MRI（一种更直接的类淋巴运输评估方法）进行比较，报告两种技术间仅有限对应，进一步表明DTI-ALPS指数应视为类淋巴功能的间接而非确定性测量。采集参数也可能导致测量变异。Vuong等人（2026）报告，常用b值1000 s/mm²可能并非表征沿血管周围间隙扩散的最佳选择，这一发现尤其相关，因为本荟萃分析纳入的所有研究均采用该采集参数。此外，DTI-ALPS指数可能受多种疾病和解剖相关因素影响，包括脑室扩大、脑萎缩、白质病变负荷、扩大的血管周围间隙、MRI采集协议、预处理策略和ROI放置，这些在CSVD患者中常见，且可能独立于类淋巴改变混淆ALPS测量。因此，尽管本荟萃分析一致显示CSVD合并认知障碍患者DTI-ALPS指数较低，这些发现应解读为DTI-ALPS测量改变与疾病状态存在关联的证据，而非类淋巴功能受损的确定性证据。尽管如此，独立研究中观察到DTI-ALPS指数的一致降低表明，该基于扩散的指标仍是一种有前景的影像生物标志物，可用于表征CSVD及其相关认知障碍。未来需进行直接比较DTI-ALPS与补充影像模态和基于液体的生物标志物的方法学研究，以进一步阐明其生物学特异性和潜在临床效用。
应承认若干局限性。首先，由于所有纳入研究均为横断面设计，观察到的关联不应解释为DTI-ALPS指数改变与认知障碍之间的时间或因果关系。需要纵向研究确定DTI-ALPS变化是否先于、伴随或跟随CSVD患者的认知下降。其次，所有合并分析均基于未调整的组均值，因为纳入研究未一致报告DTI-ALPS指数的调整后估计值。因此，观察到的关联可能受到年龄、性别、脑萎缩、脑室大小、扫描仪差异和CSVD严重程度的混杂影响。未来需要个体层面数据荟萃分析以考虑这些协变量。第三，认知评估在各研究间存在差异。尽管MMSE和MoCA是最常用的筛查工具，但神经心理学量表和认知分类标准的差异限制了领域特异性结局的定量合成。因此，本荟萃分析主要评估整体认知障碍，无法就特定认知领域或认知严重程度得出确切结论。第四，需考虑方法学异质性。MRI采集参数（如场强、头线圈、扩散方向）和DTI-ALPS处理方法（补充表6）的差异可能影响合并估计值。尽管主要比较纳入12项研究，但未进行meta回归，因为关键临床协变量和调整后估计值在各研究间报告不一致，且影像相关变量表现出有限变异或高度不平衡分布，无法进行可靠估计。第五，所有研究均在中国进行，可能限制普适性。最后，仅对至少包含十项研究的比较（CSVD vs. 健康对照，n=12）进行了正式发表偏倚评估，符合Cochrane手册建议。Egger检验未提示显著发表偏倚（P=0.189）。对于其余比较，因可用研究少于十项，未进行正式发表偏倚评估；因此，不能排除发表偏倚。
尽管存在这些局限性，研究结果提供了潜在的临床意义。DTI-ALPS指数可能作为与CSVD认知障碍相关的非侵入性影像指标。CSVD-MCI患者中观察到的DTI-ALPS指数显著降低提示，该基于扩散的指标可能为CSVD患者认知障碍的存在提供影像学证据。然而，鉴于现有证据的横断面性质以及CSVD-MCI与CSVD-VaD组之间未发现显著差异，其在早期检测、疾病分期或纵向监测中的价值仍有待通过前瞻性研究确立。未来需要大规模、多中心前瞻性研究以验证这些发现，并探讨DTI-ALPS指数的纵向变化及其与认知结局的关系。

5 结论
总之，本荟萃分析表明，CSVD患者的DTI-ALPS指数显著降低，且该降低与认知障碍相关。在所检查的CSVD亚型中观察到类似的降低。值得注意的是，在CSVD-MCI阶段DTI-ALPS指数已显著降低，而在有限可用研究中CSVD-VaD阶段未观察到进一步下降。因此，当前证据支持较低DTI-ALPS指数与CSVD认知障碍之间的关联，但未确立其疾病分期或进展的价值。尽管存在上述局限性，DTI-ALPS指数可能代表与认知障碍存在相关的非侵入性影像指标。未来需要大规模、多中心前瞻性研究以进一步验证这些发现，并阐明DTI-ALPS指数改变与认知下降之间的时间关系。