开发并验证一种整合基线多模态CT灌注与临床数据的可解释机器学习模型，用于预测急性缺血性卒中的9个月功能结局

《Frontiers in Neurology》：Development and validation of an interpretable machine learning model integrating baseline multimodal CT perfusion and clinical data for predicting 9-month functional outcomes in acute ischemic stroke

　　

摘要
背景与目的：急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者远期功能结局的准确早期预测仍具挑战性。研究人员旨在开发并验证一种整合基线多模态CT灌注与临床数据的可解释机器学习模型，以预测接受血管内或外科干预的AIS患者9个月不良功能结局〔改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分3–6〕。
方法：这项回顾性研究纳入371例接受血管内或外科干预的AIS患者。研究人员整合了临床变量、实验室标志物、CT灌注参数〔Tmax、脑血流量（cerebral blood flow, CBF）、脑血容量（cerebral blood volume, CBV）〕以及定量CT密度测量值〔患侧与健侧亨氏单位（Hounsfield unit, HU）、归一化水摄取（normalized water uptake, NWU）、阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECT评分）〕。特征选择采用LASSO回归后进行基于SHAP的优化。比较了四种算法——逻辑回归、随机森林、支持向量机和XGBoost。模型性能通过受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）、敏感性、特异性、F1分数、布里尔分数（Brier score）、校准曲线和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）进行评估。采用SHAP分析增强模型可解释性。
结果：LASSO筛选出11个预测因子；经SHAP优化后，最终模型保留10个。XGBoost模型性能最佳，AUC为0.956（95% CI 0.917–0.995），敏感性为0.932，特异性为0.897，F1分数为0.938，布里尔分数为0.0713（95% CI 0.0438–0.1135）。SHAP分析确定进门至干预时间间隔（door-to-intervention interval, DTI）（平均SHAP = 0.95）为最具影响力的预测因子，其后依次为HU_affected（0.88）、CBV < 42%（0.82）、NLR（0.78）、血糖（0.74）、年龄（0.70）、性别（0.68）、ASPECT评分（0.66）、HU_healthy（0.50）和NWU（0.48）。校准曲线显示预测结果与观察结果高度一致，DCA证实XGBoost模型在临床相关阈值（0.01–0.60）范围内具有更优的净获益。
结论：研究人员开发了一种基于XGBoost的可解释模型，整合基线多模态CT灌注与临床数据，能够准确预测接受血管内或外科干预的AIS患者9个月功能结局。DTI、HU_affected和CBV < 42%是主要预测因子，凸显了再灌注时间与基线组织损伤的预后重要性。经外部验证后，该模型可作为早期风险分层和个体化康复规划的实用工具。

论文解读：可解释机器学习模型整合多模态CT灌注与临床数据预测急性缺血性卒中9个月功能结局

一、研究背景与问题

卒中仍是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因，其中急性缺血性卒中（AIS）占所有卒中的大多数，给患者、家庭和医疗系统带来沉重负担。即使及时采用再灌注治疗（包括静脉溶栓和血管内取栓），仍有相当比例的患者未能获得良好的功能恢复。改良Rankin量表（mRS）是卒中临床试验和常规实践中应用最广泛的功能结局指标，评分3–6通常被定义为不良功能结局。因此，准确早期预测AIS患者9个月功能结局对于风险分层、临床决策和个体化康复规划至关重要。

传统卒中结局预测方法主要依赖美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）等临床量表，以及纳入有限临床和人口统计学变量的逻辑回归模型。然而，NIHSS是一种半定量临床评估，存在观察者间变异；传统回归模型假定预测因子与结局之间存在线性关系，而卒中相关病理生理过程中复杂的非线性交互作用可能违背这一假设。此外，传统模型往往未能充分利用多模态影像和实验室数据中丰富的信息。

近年来，机器学习（ML）作为临床结局预测的有力替代方法崭露头角。与传统统计方法不同，ML算法无需预设模型结构即可捕获高维临床、实验室和影像特征之间复杂的非线性关系与交互作用。在众多ML算法中，极端梯度提升（XGBoost）因其卓越的预测性能、内置正则化防止过拟合以及对异质性数据的稳健处理能力，在卒中研究中受到广泛关注。已有系统综述和荟萃分析表明，ML模型对缺血性卒中结局具有良好的预测准确性；多项研究进一步验证了XGBoost在预测卒中结局方面优于传统逻辑回归。

除算法选择外，预测因子的选择对模型性能同样关键。多模态CT灌注成像参数（如Tmax、CBF、CBV）可定量评估缺血半暗带和梗死核心，补充临床量表无法提供的信息。其中，CBV < 42%正常值已被确定为不可逆损伤的缺血核心标志。自动化ASPECTS为基础的净水摄取（NWU）也被证明可为传统CT灌注参数提供补充预后信息。此外，全身炎症标志物如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）与卒中严重程度、不良功能结局和死亡率相关。

尽管已有大量ML模型用于短期（如3个月）结局预测，但针对9个月等更长功能结局的研究相对较少。现有模型多仅依赖临床变量或仅依赖影像参数，未充分整合两个领域。ML模型的可解释性——临床采用的关键障碍——在既往工作中也未得到充分解决。SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法为量化每个特征对模型预测的贡献提供了统一框架，可增强模型透明度和临床可信度。

基于以上背景，研究人员旨在开发并验证一种整合基线多模态CT灌注与临床数据的可解释机器学习模型，以预测接受血管内或外科干预的AIS患者9个月不良功能结局，并比较多种算法的预测性能，假设整合多模态数据的XGBoost模型将获得优越的区分能力和校准性能。

二、研究设计与关键方法

这是一项回顾性队列研究，纳入2024年1月至2025年6月期间于重庆大学附属三峡医院接受多模态CT灌注成像并接受血管内或外科干预的AIS患者，最终分析371例。纳入标准：年龄≥18岁；确诊AIS；有完整入院实验室数据和治疗前CT灌注成像；9个月mRS结局记录完整。排除卒中前mRS≥3、颅内出血或其他非缺血性病因，以及影像或临床记录不全者。

研究人员从电子病历中提取人口统计学和临床数据，包括年龄、性别、入院血糖、全血细胞计数参数，并计算NLR。所有实验室测量均在入院24小时内完成。由对影像结果设盲的经培训神经科医生通过标准化电话访谈或门诊随访评估9个月功能结局，将mRS 3–6定义为不良结局。

所有患者入院时均接受64排多层CT扫描（SOMATOM Definition Edge，西门子医疗）的非增强CT和CT灌注。使用RAPID软件（iSchemaView）自动生成Tmax、CBF、CBV参数图，并自动计算Tmax > 6 s、Tmax > 10 s、CBF < 30%的体积，随后从CBV图计算CBV < 42%的体积定义缺血核心。有经验的神经放射科医生在非增强CT上手动勾画感兴趣区，记录患侧和健侧HU值（HU_affected、HU_healthy），并计算ASPECT评分和NWU（NWU = (1 - HU_affected/HU_healthy) × 100%）。记录了进门至干预时间间隔（DTI），定义为到达综合卒中中心急诊科至血管内或外科手术开始的时间。

特征选择采用两步策略：首先使用LASSO回归（10折交叉验证，λ.min）筛选候选变量；随后基于LASSO选出的变量构建初始XGBoost模型并计算SHAP值，设定平均|SHAP|≥0.30的保留阈值，并对Pearson相关系数>0.7的高共线性变量剔除较低SHAP重要性者。经此流程，剔除中性粒细胞（与NLR高度共线，r=0.79），最终保留10个预测因子。模型开发比较了逻辑回归（LR）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）和XGBoost四种算法。将队列按7:3随机分为训练集（259例）和验证集（112例），训练集用于特征选择和模型调优，验证集独立评估。超参数通过5折交叉验证网格搜索优化AUC。性能评估包括AUC（1000次bootstrap 95%CI）、敏感性、特异性、F1分数、布里尔分数、校准曲线、Cohen’s Kappa和决策曲线分析（DCA）。SHAP TreeExplainer用于解释最佳模型。

三、研究结果

3.1 基线特征

共371例患者纳入分析，训练集259例（69.8%），验证集112例（30.2%）。总体中位年龄71.0岁（IQR 62.0–77.7），男性占59.3%。总体不良结局（mRS 3–6）比例为55.8%（207/371），训练集为51.7%（134/259），验证集为65.2%（73/112）。训练集与验证集在淋巴细胞计数（p=0.005）、ASPECT评分（p=0.018）、NWU（p=0.015）、Tmax > 10 s（p=0.034）和CBV < 42%（p=0.028）上存在统计学显著差异，但绝对差异临床意义有限，可能归因于随机抽样变异和多重比较。其余变量（年龄、性别、NLR、血糖、DTI、HU_affected、HU_healthy等）均衡（p>0.05）。

3.2 LASSO回归特征选择

LASSO回归（10折交叉验证）确定最优惩罚参数λ.min=0.0178。在此λ值下，11个变量系数非零：性别、年龄、中性粒细胞、NLR、血糖、DTI、ASPECT评分、HU_affected、HU_healthy、NWU和CBV < 42%。

3.3 进一步特征优化及最终模型性能

基于初始XGBoost模型计算SHAP值，11个变量均超过保留阈值（平均|SHAP|≥0.30）。然而，中性粒细胞与NLR存在强共线性（Pearson r=0.79），为保证模型稳定剔除中性粒细胞。最终模型包含10个预测因子：DTI、HU_affected、CBV < 42%、NLR、血糖、年龄、性别、ASPECT评分、HU_healthy和NWU。

在验证集上进行比较：XGBoost模型AUC最高，为0.956（95% CI 0.917–0.995），显著优于逻辑回归（0.834）、随机森林（0.927）和SVM（0.842）。XGBoost敏感性为0.932，特异性0.897，F1分数0.938，布里尔分数0.0713（95% CI 0.0438–0.1135），表明校准极佳。RF布里尔分数为0.0994，LR为0.1569，SVM为0.5339（校准差）。

3.4 特征重要性与临床效用

SHAP分析显示，DTI是最有影响力的预测因子（平均SHAP=0.95），其后依次为HU_affected（0.88）、CBV < 42%（0.82）、NLR（0.78）、血糖（0.74）、年龄（0.70）、性别（0.68）、ASPECT评分（0.66）、HU_healthy（0.50）和NWU（0.48）。蜂群图显示，DTI、HU_affected、CBV < 42%、NLR、血糖、年龄、性别（女性编码为2）、HU_healthy、NWU和ASPECT评分的高值与不良预后风险增加（正向SHAP值）相关。

校准曲线显示XGBoost模型最接近45°对角线，校准最佳。决策曲线分析（阈值0.01–0.60）表明XGBoost在大多数阈值下净获益最高，RF次之；SVM在阈值约0.40以上净获益降至零以下，临床效用有限。

四、讨论与结论

研究人员开发并验证了整合临床、实验室、CT灌注和定量CT密度测量数据的XGBoost模型，用于预测接受血管内或外科干预的AIS患者9个月不良功能结局（mRS 3–6）。模型在独立验证集中表现出优异性能：AUC 0.956，敏感性0.932，布里尔分数0.0713（校准极佳）。两步特征选择策略（LASSO回归+SHAP优化）识别出10个精简的预测因子，其中DTI、HU_affected和CBV < 42%最具影响力。所有预测因子均来自治疗前入院数据，模型设计用于血运重建前的基线风险分层。

研究发现，定量影像参数和进门至干预时间间隔的预后重要性超过常规临床变量。DTI作为最强预测因子，强调了及时再灌注（“时间就是大脑”）对长期功能结局的关键作用。HU_affected反映早期缺血性低衰减和病灶水摄取，是早期不可逆组织损伤和脑水肿形成的影像相关标志。CBV < 42%体积代表不可逆缺血核心，其预后价值延伸至9个月长期结局。NWU作为非增强CT密度衍生的定量早期脑水肿估计，与CBV < 42%同时纳入模型，表明脑水肿和梗死核心是两种不同但互补的病理过程。

非影像预测因子同样有贡献。入院血糖升高与应激性高血糖加重缺血损伤、破坏血脑屏障相关。NLR作为易获得的全身炎症标志物被保留，但在加入影像参数后重要性相对降低，提示全身炎症标志物的预后信息可能被缺血病灶定量影像更直接地捕获。年龄、性别和ASPECT评分等已确立的预后因素也被保留，支持模型生物学合理性。

算法比较显示，XGBoost优于逻辑回归，体现其建模非线性关系和交互作用的能力。SVM（RBF核）敏感性和校准均较差，表明其决策边界不足以完全捕获该数据集的复杂结构。RF性能接近XGBoost，这与两者均为基于树的集成方法一致。校准对于临床决策至关重要，XGBoost的布里尔分数低于0.10的极佳阈值，校准曲线最接近理想对角线，DCA证实其在临床相关阈值范围内提供最高净获益。

研究实用性：所有预测因子可在入院24小时内获取，便于早期风险分层。识别9个月不良结局高风险患者可为个体化康复策略和强化监测提供依据。SHAP解释增强了模型透明度，避免“黑箱”问题，有助于临床采纳。模型依赖常规获取的CT灌注和实验室数据，可嵌入现有影像后处理流程或电子病历系统。

局限性：回顾性单中心设计，存在选择偏倚，泛化受限；样本量适中（n=371），无外部验证队列；训练集与验证集若干基线特征存在统计学差异但临床意义有限；队列仅限接受血管内或外科干预者，不适用于保守治疗人群；NIHSS因回顾性预处理中的数据质量担忧未纳入；卒中亚型、卒中前用药、既往卒中史、合并症以及再灌注成功等治疗相关变量缺失；HU测量依赖手动ROI勾画，存在观察者间变异。

结论（翻译）：研究人员开发了一种基于XGBoost的可解释模型，整合多模态临床、实验室和影像数据，能够准确预测接受血管内或外科干预的急性缺血性卒中患者9个月不良功能结局。DTI、HU_affected和CBV < 42%是主要预测因子，凸显了再灌注时间与基线组织损伤的预后重要性。在外部验证之前，该模型可作为个体化风险分层和康复规划的实用决策支持工具。