《Frontiers in Neurology》：An umbrella review and second-order meta-analysis of CAS versus CEA for carotid stenosis
背景：颈动脉支架植入术（CAS）和颈动脉内膜剥脱术（CEA）是颈动脉狭窄的两种主要血运重建策略，但二者的相对安全性和有效性仍存在争议，尤其是在不同症状状态和随访期间。目的：开展一项更新的伞形meta分析（UMA），对已发表的比较CAS与CEA治疗颈动脉狭窄患者疗效和安全性的meta分析（MAs）进行再分析，并探讨治疗效果是否因症状状态和结局评估时间而不同。方法：系统检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，时间范围为2014年1月至2026年7月。纳入基于随机对照试验或队列研究、直接比较CAS与CEA的meta分析。采用AMSTAR 2评估方法学质量。应用随机效应模型进行二阶合并分析。根据症状状态和时间分层（包括术后30天和长期随访）进行预先指定的亚组分析。分别针对每个结局使用引文矩阵和校正覆盖面积（CCA）量化原始研究重叠。采用留一法和事后减少重叠敏感性分析评估稳健性。结果：共纳入21项meta分析。总体合并分析中，与CEA相比，CAS与更高的死亡（OR：1.13，95% CI：1.07~1.19）、卒中（OR：1.53，95% CI：1.41~1.65）和再狭窄（OR：1.56，95% CI：1.19~2.04）风险相关，但心肌梗死（MI）（OR：0.52，95% CI：0.46~0.59）和颅神经麻痹（CNP）（OR：0.06，95% CI：0.03~0.11）风险较低。同侧卒中和致残性卒中未见显著差异。CAS的死亡和卒中超额风险在术后30天期间数值上大于长期随访。结局特异性CCA范围为12%~38%，表明原始研究重叠程度高至极高。留一法和减少重叠敏感性分析中结论保持不变。结论：在接受颈动脉血运重建的患者中，CEA与较低的卒中及再狭窄合并风险相关，而CAS与较低的MI和颅神经麻痹风险相关。由于随访时间、症状状态、结局定义以及大量原始研究重叠存在异质性，死亡率的微小差异应谨慎解读。与CAS相关的较高卒中风险似乎主要由非致残性事件驱动。这些发现支持在确定血运重建指征后进行个体化手术选择。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD42024627431，标识号CRD42024627431。
背景：颈动脉狭窄是缺血性卒中的主要原因，约占所有卒中病例的10%~20%。随着全球人口老龄化和心血管疾病负担增加，颈动脉狭窄的患病率和临床负担仍然很大，尤其是在高血压和糖尿病患者等高危人群中。尽管强化药物治疗的进展改变了颈动脉狭窄的自然史和管理，特别是在无症状患者中，但颈动脉血运重建仍然是具有明确干预指征的适当患者的重要策略。颈动脉血运重建主要通过颈动脉支架植入术（CAS）或颈动脉内膜剥脱术（CEA）进行。CAS是一种创伤较小的血管内手术，可能适用于具有高手术或心肺风险、既往颈部手术或放疗、或解剖结构不利于开放手术的特定患者；而CEA直接切除动脉粥样硬化斑块，仍然是既定治疗方法，尤其适用于症状性颈动脉狭窄。因此，一旦做出血运重建的临床决策，选择最合适的手术方式仍然是一个独立且具有重要临床意义的问题。
CAS和CEA的相对有效性和安全性在临床上仍存在争议。大量基于随机对照试验或队列研究的系统评价和meta分析（MAs）比较了这两种策略，但结论并不完全一致。例如，Hasan等报告CAS和CEA的死亡率相似，而Coelho等发现CAS相关的死亡风险更高。同样，Li等报告CAS术后卒中风险增加，而Yuan等发现两种手术的卒中风险无显著差异。这些差异可能与患者选择、症状状态、随访时间、结局定义、研究设计、手术时代以及主要证据构成的差异有关。重要的是，颈动脉狭窄的治疗决策受患者是否有症状以及结局是在术后早期还是长期随访中评估的强烈影响。个体结局的临床意义也可能不同：CAS可能带来更高的围手术期卒中风险，而CEA与开放手术固有的风险相关，包括心肌梗死和颅神经损伤。此外，多个已发表的meta分析经常包含相同的标志性随机试验，导致证据重叠且统计上非独立，这可能不成比例地影响二阶合并估计值。然而，这些临床相关分层在既往证据综合中并未得到一贯强调。
因此，本伞形meta分析（UMA）旨在综合比较接受颈动脉血运重建的患者中CAS与CEA的最新meta分析证据，重点关注主要临床结局，包括死亡、卒中、心肌梗死、颅神经麻痹和再狭窄。本研究解决了血运重建被视为有指征后手术选择这一临床互补问题。为提高临床可解释性，研究人员根据症状状态和结局评估时间（包括术后30天和长期随访）进一步评估了这些结局。此外，分别针对每个结局量化了原始研究重叠，并检验了在减少时间相近的meta分析之间的冗余后研究结果的稳健性。
材料与方法
研究注册：本UMA的目的是对CAS和CEA治疗颈动脉狭窄的临床结局进行全面比较。研究遵循PRISMA指南进行，相应清单见补充表1。此外，研究已在PROSPERO注册，注册号CRD42024627431。
检索策略：研究人员在Cochrane Library、Embase、PubMed和Web of Science数据库中进行了检索，语言限制为英语。检索词包括“carotid stenosis”、“carotid artery stenting”、“endarterectomy”和“meta analy*”，并辅以手工检索。检索时间范围为2014年1月1日至2026年7月11日。检索策略详见补充表2。
纳入和排除标准：对所有可能符合条件的研究进行了审查，并定义了以下标准以确定相关文章。纳入标准：（a）患者患有颈动脉狭窄，且已接受或认为临床上适合进行颈动脉血运重建；（b）直接比较CAS与CEA，其中CAS定义为干预措施，CEA为对照；（c）常规配对meta分析，纳入随机对照试验、队列研究或两者兼有；（d）报告至少一个预定临床结局的合并比值比（OR）或风险比（RR）及相应的95%置信区间。排除标准：（a）原始研究、叙述性综述、社论、信件、会议摘要或研究方案；（b）网络meta分析或未提供CAS与CEA直接比较的meta分析；（c）定量数据不足或无法使用的研究；（d）基于相同meta分析数据集的重复或更新发表，此时保留最新且最全面的版本；（e）方法学质量低下的meta分析，定义为AMSTAR 2评分低于9。两名研究人员（JW和QH）独立筛选标题和摘要，随后评估潜在符合条件文章的全文。记录全文阶段排除的原因。关于研究资格的任何分歧均通过讨论解决，必要时咨询资深研究人员（YG）。
质量评估：使用AMSTAR 2评估纳入meta分析的质量，该工具包含16个条目，专门用于评估系统评价的方法学质量，尤其涉及随机对照试验的评价。该工具检查方案注册、检索策略、偏倚风险和统计方法等关键方面。每个标准若完全或部分满足则评分为1，若未满足或信息不清晰则评分为0。根据总分，meta分析被分为高质量（13~16分）、中等质量（9~12分）、低质量（5~8分）或极低质量（0~4分）。此外，为评估各结局的证据强度，采用GRADE方法，该方法根据方法学质量和效应估计的置信度将证据系统地分为四个等级（极低、低、中等、高）。WL和YG独立进行评估，分歧由JL解决。
数据提取：两名研究人员（JW和GC）使用预先设计的数据提取表独立收集以下信息：（a）每项纳入meta分析的特征，包括第一作者、发表年份、研究人群、症状状态、干预和对照、纳入原始研究的研究设计、原始研究数量和方法学特征；（b）结局特异性信息，包括结局定义、随访时间、效应量、合并效应估计及相应的95%CI；（c）贡献至每个符合条件结局的原始研究列表，用于评估研究重叠。主要和次要结局的定义见补充表3。结局数据根据原始meta分析中报告的定义提取。当可获得时，估计值根据症状状态和结局评估时间（包括围手术期（30天）和长期随访）分别记录。无法明确归入特定症状状态或随访亚组的估计值仅保留在总体分析中，不纳入相应的亚组分析。仅当各meta分析中复合结局的组成事件一致时，才对复合结局进行合并。两名审阅者之间的任何分歧均通过讨论解决，必要时咨询第三名研究人员（JL）。
原始研究重叠评估：为量化纳入meta分析依赖相同潜在证据的程度，分别针对每个结局构建原始研究引文矩阵。每个矩阵将符合条件的meta分析与贡献至相应合并估计值的原始研究进行交叉列表。源自同一试验或队列的多个发表物，包括不同随访时间、亚组分析或次要结局的报告，均与母研究关联，并在重叠评估中计为单个原始研究。重叠程度使用校正覆盖面积（CCA）量化，计算公式为：CCA=(N?r?r)/(r?c?r)×100%，其中N代表给定结局中所有纳入meta分析的原始研究出现总数，r代表唯一原始研究数，c代表贡献至该结局的meta分析数。CCA值解释为轻度重叠（0%~5%）、中度重叠（6%~10%）、高度重叠（11%~15%）和极高重叠（>15%）。
数据分析：UMA使用R Project 4.4.1版本中的meta和metafor包进行。对于二分类结局，合并效应量以OR及其95%CI表示。由于本UMA纳入的所有临床结局均为低发生率事件，OR和RR被认为可提供非常接近的相对治疗效果估计值。因此，原始meta分析中报告的RR估计值在二阶合并时被视为OR的近似值。主要分析包括对每个预定结局的总体二阶meta分析，合并所有符合条件的meta分析，无论症状状态或随访时间如何。主要结局包括死亡、卒中、心肌梗死（MI）、死亡或卒中、以及死亡、卒中或MI。次要结局包括颅神经麻痹（CNP）、再狭窄、同侧卒中、致残性卒中和非致残性卒中。这些总体合并估计值用于全面总结现有meta分析证据中CAS与CEA的相对有效性和安全性。采用DerSimonian-Laird随机效应模型以考虑各meta分析间的设计差异。统计异质性通过Cochran Q检验和I2统计量评估，I2值约25%、50%和75%分别表示低、中、高异质性。通过依次排除每个meta分析进行留一法敏感性分析，以评估是否有任何单项研究对合并估计值产生实质性影响。由于结局特异性引文矩阵显示纳入meta分析之间存在高度至极高重叠，还进行了额外的事后敏感性分析，以评估减少冗余后研究结果的稳健性。对于每个结局，当多个meta分析在同一24个月内发表时，保留纳入原始研究数量最多的meta分析。如果两个或多个meta分析纳入的原始研究数量相同，则选择AMSTAR 2评分最高的meta分析。将减少重叠后的估计值与主要合并估计值在效应方向、大小、统计显著性和异质性方面进行比较。该程序旨在减少对相同潜在证据的重复加权。对于超过10项meta分析的分析，通过漏斗图和Egger线性回归检验评估发表偏倚。Egger检验不显著解释为不存在统计可检测的小研究效应。对主要结局进行预先指定的亚组分析，以探讨治疗效果是否因症状状态和结局评估时间而不同。亚组按时间分层（包括术后30天和长期随访）、症状状态（包括症状性和无症状性颈动脉狭窄）以及时间分层和症状状态的组合（当数据可用时）定义。只有能明确归入特定症状状态或随访类别的效应估计值才纳入相应的亚组分析；分类不明确的估计值仅保留在总体分析中。总体合并估计值用于提供现有证据的综合总结，而亚组特异性估计值用于提高临床可解释性。
结果
研究特征：共发现556篇可能相关的报告，去除169篇重复记录。通过标题和摘要扫描排除了243篇报告。经过全文阅读后，移除119篇研究。最终，2015年至2025年间的21篇独特研究符合UMA纳入标准。研究选择流程图见图1。纳入meta分析的特征见表1。只有一项研究同时纳入随机对照试验和队列研究。纳入meta分析的AMSTAR 2评分范围为10至15，所有研究均为中至高质量。质量评估详情见补充表4。
主要临床结局分析：在21项纳入的meta分析中，并非所有分析都报告了每个预定主要和次要结局的数据。因此，对于每个特定结局，仅纳入提供相关数据的meta分析子集。每个结局纳入的研究数量在图2和图3中表示，详细的研究-结局对应关系见表1。使用GRADE系统评估证据质量为中等，汇总见补充表15。此外，由于并非所有meta分析都一致报告时间范围（术后30天与长期），主要分析代表不考虑时间范围的合并估计值，而亚组分析进一步按时间分层探索结局。
主要结局：本UMA的主要结局结果如图2所示。首先，13项meta分析的合并效应表明，CAS相关的死亡风险高于CEA（OR：1.13，95% CI：1.07~1.19，I2=0.0%），异质性低。其次，18项meta分析的合并效应表明，CAS相关的卒中风险也高于CEA（OR：1.53，95% CI：1.41~1.65，I2=53.8%），异质性中等。第三，16项meta分析的合并效应表明，CAS相关的MI风险低于CEA（OR：0.52，95% CI：0.46~0.59，I2=0.0%），异质性低。第四，10项meta分析的合并效应表明，CAS相关的死亡或卒中风险高于CEA（OR：1.53，95% CI：1.41~1.65，I2=0.0%），异质性低。第五，9项meta分析的合并效应表明，CAS相关的死亡、卒中或MI风险高于CEA（OR：1.17，95% CI：1.09~1.26，I2=0.0%），异质性低。
次要结局：本UMA的次要结局结果如图3所示。首先，4项meta分析报告了CNP风险。CAS的CNP风险显著低于CEA（OR：0.06，95% CI：0.03~0.11，I2=59.6%），异质性中等。其次，4项meta分析报告了再狭窄风险。CAS的再狭窄风险显著高于CEA（OR：1.56，95% CI：1.19~2.04，I2=63.2%），异质性中等。第三，6项meta分析报告了同侧卒中风险。CAS的同侧卒中风险与CEA相当（OR：1.09，95% CI：0.85~1.40，I2=0.0%），异质性低。第四，3项meta分析报告了致残性卒中风险。CAS的致残性卒中风险与CEA相当（OR：1.47，95% CI：0.70~3.06，I2=0.0%），异质性低。第五，4项meta分析报告了非致残性卒中风险。CAS的非致残性卒中风险显著高于CEA（OR：1.90，95% CI：1.44~2.51，I2=0.0%），异质性低。
原始研究重叠和敏感性分析：结局特异性引文矩阵显示纳入meta分析之间存在实质性重叠。死亡、卒中、MI、死亡或卒中、死亡、卒中或MI、CNP、再狭窄、同侧卒中、致残性卒中和非致残性卒中的引文矩阵分别见补充表5~14。相应的CCA值汇总于补充表15，范围为12%~38%，表明主要结局之间高度至极高重叠。留一法敏感性分析显示，无论主要结局还是次要结局，依次排除单个meta分析均未实质性改变合并估计值。同样，事后减少重叠敏感性分析对所有结局得出的结论与主要分析一致。这些发现表明，尽管潜在原始证据存在实质性重叠，但UMA的总体结果是稳健的。
发表偏倚：对死亡、卒中、MI和死亡或卒中评估了潜在的小研究效应，漏斗图见补充图5。Egger线性回归检验显示，死亡（t=?0.14，p=0.889）、卒中（t=2.01，p=0.062）、MI（t=?0.97，p=0.351）和死亡或卒中（t=2.29，p=0.051）的meta分析中不存在发表偏倚。
主要结局的亚组分析：主要结局的亚组分析结果如图4所示。对于死亡，CAS与CEA的合并估计值在术后30天期间（OR：1.34，95% CI：1.17~1.54）数值上高于长期随访（OR：1.10，95% CI：1.04~1.16）。按症状状态分层的估计值无统计学显著性。对于卒中，CAS在所有时间和症状状态亚组中均表现出高于CEA的风险。合并估计值在术后30天期间（OR：1.70，95% CI：1.58~1.83）数值上高于长期随访（OR：1.41，95% CI：1.32~1.50）。在联合分层中，无症状患者长期随访期间的估计值最低（OR：1.32，95% CI：1.20~1.46）。对于MI，CAS在术后30天期间（OR：0.47，95% CI：0.41~0.55）和长期随访（OR：0.60，95% CI：0.37~0.95）均与低于CEA的风险相关。在症状性和无症状亚组中观察到类似发现。对于死亡或卒中，CAS在所有时间和症状状态亚组中均与高于CEA的风险相关，合并OR范围为1.45至1.59。对于死亡、卒中或MI复合结局，CAS在症状性患者中与风险增加相关（OR：1.35，95% CI：1.03~1.76），而在无症状患者中未观察到统计学显著差异（OR：1.09，95% CI：0.96~1.23）。
讨论：本更新UMA全面综合了接受颈动脉血运重建患者中CAS与CEA的相对安全性和有效性。总体而言，CEA与较低的卒中及再狭窄合并风险相关，而CAS与较低的MI和CNP风险相关。合并估计值还提示CAS死亡率略有增加；然而，与卒中、MI和CNP观察到的差异相比，该发现需要更谨慎的解读。与CAS相关的较高总体卒中风险似乎主要由非致残性事件驱动，而致残性或同侧卒中未发现统计学显著差异。预先指定的亚组分析进一步提示，死亡和卒中的差异在术后早期比长期随访更为明显。此外，结局特异性引文矩阵显示纳入meta分析之间存在中度至极高重叠。然而，在留一法分析和事后减少重叠敏感性分析中结论均保持不变，支持总体结果的稳健性。
观察到的死亡率差异不应被解释为CAS在当代实践中增加围手术期死亡率的确定性证据。总体死亡率分析合并了不同症状状态组和随访期间报告的估计值，一些纳入的meta分析未明确区分围手术期死亡率和长期死亡率。此外，合并关联的幅度较小。大型随机证据通常表明，CAS与CEA之间的主要早期差异与卒中相关，而非死亡率。在CREST中，CAS和CEA的长期复合结局未观察到显著差异，且在延长随访期间同侧卒中率相似。同样，ACST-2报告，在选择进行干预的无症状患者中，两种手术的致残性或致死性卒中率大致相当，尽管CAS与非致残性手术卒中的适度增加相关。因此，本UMA中的死亡率发现应被视为已发表meta分析估计值的汇总，而非当代围手术期死亡率的结论性估计。
总体、致残性、非致残性和同侧卒中之间的区别在临床上很重要。在本分析中，CAS与总体和非致残性卒中风险增加相关，而致残性和同侧卒中的估计值无统计学显著性。随机试验的个体患者分析同样表明，与CAS相关的额外手术卒中风险主要归因于轻微或非致残性事件，而总体功能结局可能在各手术间更可比。然而，致残性卒中缺乏统计学显著差异不应被解释为神经安全性等效的证据。致残性卒中不常见，且由相对较少的meta分析报告，限制了统计功效。此外，总体卒中和同侧卒中代表了不同的结局领域。总体卒中可能包括发生在任何血管区域的手术事件，而同侧卒中是更窄的、与被治疗颈动脉相关的终点，且报告一致性较低。这些定义、时间和确定方法的差异可能解释了总体和同侧卒中发现之间的明显差异。
与CAS相关的较高卒中风险在生物学和手术程序上是合理的。导管、导丝、球囊和支架穿过主动脉弓和颈动脉斑块的操作可能导致斑块破裂和脑栓塞。ICSS的磁共振成像子研究显示，CAS后新发缺血性脑损伤的发生率显著高于CEA，支持手术相关微栓塞的机制。风险可能进一步受高龄、主动脉弓复杂性、病变迂曲、斑块钙化和操作者经验影响。相比之下，CEA直接切除动脉粥样硬化斑块，避免留置永久性血管内植入物，这可能有助于其较低的再狭窄合并风险。然而，长期随机结果并非一致表明再狭窄差异具有统计学显著性，凸显了监测标准、器械代际和结局定义在不同研究中的影响。
相反，与CAS相关的MI和CNP风险较低与两种干预措施的手术特征一致。CAS创伤较小，通常在局部麻醉下进行，手术解剖有限，这可能在具有明显心脏或肺部合并症的特定患者中减少生理应激。CEA需要开放式颈部暴露，并可能伴有血流动力学波动、心肌氧供需失衡以及易感患者的围手术期心脏事件。CNP主要与手术暴露及舌下神经、迷走神经、喉返神经、舌咽神经或副神经的牵拉或损伤有关。由于CAS避免直接颈部神经解剖，其显著较低的CNP风险符合预期。因此，CAS和CEA的比较评估应考虑每个结局的临床重要性，而不是仅依赖单一复合终点。
时间分析提示，CAS和CEA之间的大部分差异集中在手术期。死亡和卒中的合并估计值在术后30天期间数值上大于长期随访，而CAS在更新分析中两个时期均与较低的MI风险相关。在围手术期之后，随机试验通常表明一旦手术成功完成，两种手术对同侧卒中的保护作用相似。这种模式支持手术安全性而非长期预防效果的实质性差异是决定比较结局特征的主要因素。患者选择、脑栓塞保护、支架技术、抗血小板治疗和操作者认证的持续改进可能进一步改变CAS的当代风险。然而，这些进展可能无法在以早期手术时代试验为主的meta分析中充分体现。
症状状态仍然是临床解读的核心。在适合手术的症状性患者中，CEA仍然是参考血运重建策略，因为随机证据一致表明，与经股动脉CAS相比，其围手术期卒中或死亡风险更低，尤其是在老年患者中。CAS仍然是对增加CEA难度或风险因素（如既往颈部手术或放疗、CEA后再狭窄、高位颈部病变、严重心肺合并症或其他不利手术特征）患者的重要替代选择。然而，高龄本身不应被解释为CAS的指征，因为高龄、主动脉弓粥样硬化、血管迂曲和重度钙化病变可能增加经股动脉支架置入期间的栓塞风险。因此，当代指南推荐根据神经学表现、年龄、解剖结构、合并症、操作者经验和预期手术风险进行个体化手术选择。
在无症状患者中，应区分两个连续临床问题。第一个是血运重建相对于当代强化药物治疗是否能提供足够的增量获益；第二个是一旦确定需要干预，应选择哪种血运重建手术。本UMA解决的是后一个问题，因此未纳入将CAS或CEA与单纯药物治疗进行比较的研究。这一区分与ACST-2一致，该试验直接将已认为需要干预的无症状患者随机分配至CAS或CEA，结果显示致残性或致死性卒中率大致相似，但手术风险特征不同。因此，即使在无症状疾病中，在决定进行血运重建后，直接比较CAS和CEA仍然具有临床相关性。
同时，必须结合最佳药物治疗不断发展的背景来解读这些发现。强化降脂、血压控制、抗血小板治疗、糖尿病管理、戒烟和生活方式干预已经改变了无症状颈动脉狭窄的自然史，并提高了预防性干预的门槛。最近报告的CREST-2项目包括两项平行随机试验：一项比较CAS联合强化药物治疗与单独强化药物治疗，另一项比较CEA联合强化药物治疗与单独强化药物治疗。在4年时，CAS联合强化药物治疗与单独药物治疗相比显著降低了主要复合结局，而CEA联合强化药物治疗与单独药物治疗之间的差异未达到统计学显著性。因此，CREST-2不应被解读为证明CAS优于CEA。相反，不同的疗效信号强化了区分血运重建指征与后续手术选择的必要性，并保持了直接CAS与CEA比较证据的相关性。
本研究结果的临床意义并非一种手术普遍优于另一种，而是CAS和CEA具有不同的风险特征，应与个体患者相匹配。当最大程度降低手术卒中和再狭窄是主要关注点且手术风险可接受时，CEA可能受到青睐。当避免开放手术、MI或CNP特别重要且血管解剖适合血管内治疗时，CAS可能受到青睐。决策还应考虑预期寿命、功能状态、斑块和弓部形态、当地手术结局、操作者专业知识和患者偏好。对于无症状患者，干预决策还应反映相对于强化药物治疗的预期获益以及提示卒中风险升高的
