《Frontiers in Neurology》：Impact of neurovascular coupling and glymphatic function on cognitive function in asymptomatic cerebral small vessel disease
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摘要
引言：认知功能障碍与神经血管耦合（NVC）功能障碍密切相关，而NVC功能障碍可能与类淋巴通路相互作用。本研究探讨了无症状脑小血管病（CSVD）中NVC、类淋巴清除功能与认知功能之间的关系。
方法：研究纳入231例无症状CSVD患者，通过体素水平的脑血
摘要
引言：认知功能障碍与神经血管耦合（NVC）功能障碍密切相关，而NVC功能障碍可能与类淋巴通路相互作用。本研究探讨了无症状脑小血管病（CSVD）中NVC、类淋巴清除功能与认知功能之间的关系。
方法：研究纳入231例无症状CSVD患者，通过体素水平的脑血流量与低频波动分数振幅比值（CBF/fALFF）及其空间相关性评估全脑NVC；通过沿血管周围间隙的弥散张量成像分析（DTI-ALPS）指数评估类淋巴功能。采用偏相关分析、线性回归分析（含协变量）及中介分析探讨其与认知功能的关系。
结果：楔前叶及双侧角回区域的CBF/fALFF比值与DTI-ALPS指数显著相关。楔前叶CBF/fALFF比值与情景记忆呈正相关；CBF/fALFF相关系数与执行功能相关。DTI-ALPS指数在后者关联中发挥中介作用（校正人口学特征、血管危险因素及CSVD神经影像学标志物后）。
讨论：NVC可能作为无症状CSVD认知功能障碍的潜在生物标志物。优化NVC及类淋巴功能可能有助于预防无症状CSVD患者的认知损害。
**论文解读：神经血管耦合与类淋巴功能在无症状脑小血管病认知障碍中的作用机制**
**一、研究背景与科学问题**
脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一组以磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）特定影像学表现为特征的疾病总称，典型表现包括腔隙性梗死（lacunar infarcts，LIs）、白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces，EPVS）及脑萎缩。CSVD在老年人群中尤为常见，是认知功能障碍和痴呆风险增加的主要原因之一。神经血管耦合（neurovascular coupling，NVC）指神经系统与血管系统之间的动态相互作用，通过血管平滑肌收缩/舒张、血流调节及血管通透性变化等机制实现。NVC功能障碍会严重损害脑功能，促进脑血管疾病的发展。脑类淋巴系统负责清除脑内代谢废物，其功能障碍导致代谢废物蓄积，诱导神经元损伤及随后的记忆和执行功能损害，与血管性认知障碍及阿尔茨海默病等神经退行性疾病的认知衰退密切相关。
在CSVD中，类淋巴系统与血流调节通过其对小血管完整性的共同依赖及维持代谢稳态的作用而相互关联。小血管功能障碍同时驱动血管周围间隙介导的废物清除缺陷（通过DTI-ALPS检测）和神经活动引起的血流调节反应受损（通过NVC检测）。已有研究报道DTI-ALPS和NVC异常可预测CSVD中的认知障碍，然而，在无症状CSVD患者中，DTI-ALPS与NVC如何相互作用并影响认知功能仍知之甚少。因此，研究人员提出假设：较低的NVC表明神经活动引起的血流调节反应受损，这将导致血管周围间隙中的废物清除减少，从而引起无症状CSVD患者的认知功能下降。该研究发表于《Frontiers in Neurology》。
**二、主要技术方法**
该研究为一项单中心前瞻性队列研究，于2018年3月至2020年2月期间在复旦大学附属中山医院连续招募接受常规体检的无明显认知障碍的成人受试者，最终纳入231例无症状CSVD患者。研究采用3.0T MRI采集静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）、三维伪连续动脉自旋标记（3D-pCASL）、弥散张量成像（DTI）及结构像数据。NVC评估采用两种互补指标：一是体素水平的CBF/fALFF比值，反映每单位神经活动的代谢支持效率；二是全脑灰质范围内CBF图与fALFF图之间的空间相关系数，反映神经活动与血管反应之间的同步性。类淋巴功能通过DTI-ALPS指数评估，该指数基于沿深髓静脉周围血管间隙的水分子扩散能力计算。认知功能评估涵盖总体认知（MMSE、MoCA）及多个认知域（执行功能、信息处理速度、情景记忆、工作记忆、视空间功能）。统计分析采用体素水平多元回归分析、偏相关分析、多重线性回归分析及PROCESS宏中介分析，并进行Bonferroni校正和错误发现率（false discovery rate，FDR）校正以控制多重比较的I类错误。
**三、研究结果**
**3.1 人口学特征**
最终纳入231例受试者，平均年龄55.99岁，男性占61.0%，平均受教育年限9年。血管危险因素分布：高血压42.0%，糖尿病14.7%，血脂异常53.7%，吸烟史45.0%，饮酒史47.2%。CSVD神经影像学标志物方面，中位标准化WMHV为4.18×10??，中位标准化GMV为3.99×10?1，中位LI数目为1，中位CMB数目为2。平均DTI-ALPS指数为1.28，平均MMSE评分为28.19，平均MoCA评分为23.85。
**3.2 多元回归分析与相关性分析**
体素水平多元回归分析显示，楔前叶、左侧角回及右侧角回的CBF/fALFF比值与DTI-ALPS指数显著相关（簇级family-wise error校正，p < 0.05）。进一步相关分析表明，楔前叶CBF/fALFF比值与情景记忆呈正相关（r = 0.251，p = 0.001，未校正），但经Bonferroni校正后该相关性不再具有统计学显著性。左、右角回的CBF/fALFF比值与各认知域均无显著相关性。中介分析未发现DTI-ALPS指数在楔前叶CBF/fALFF比值与情景记忆之间具有显著中介作用。
**3.3 CBF-fALFF相关系数与认知功能的关联**
线性回归分析显示，在依次纳入人口学特征（模型1）、血管危险因素（模型2）及CSVD神经影像学标志物（模型3）作为协变量的三个模型中，全脑NVC（CBF-fALFF相关系数）与执行功能评分均独立相关（模型1：β = 1.43，p < 0.001；模型2：β = 1.41，p < 0.05；模型3：β = 1.24，p = 0.001）。CBF-fALFF相关系数与信息处理速度、情景记忆、工作记忆及视空间能力均无显著关联。经FDR校正后结论保持一致。
**3.4 DTI-ALPS指数在NVC与执行功能关系中的中介效应**
中介分析以CBF-fALFF相关系数为自变量、执行功能评分为因变量、DTI-ALPS指数为中介变量，结果显示DTI-ALPS指数在CBF-fALFF相关系数与执行功能之间的关联中发挥显著中介作用：模型1（间接效应β = 0.197，p < 0.05，中介比例13.72%）、模型2（间接效应β = 0.199，p < 0.05，中介比例14.08%）及模型3（间接效应β = 0.186，p < 0.05，中介比例14.98%）。同时，三个模型中均检测到CBF-fALFF相关系数对执行功能的直接效应（模型1：β = 1.237，p = 0.001；模型2：β = 1.215，p = 0.002；模型3：β = 1.057，p = 0.006）。
**四、讨论与结论**
本研究揭示了无症状CSVD中NVC与类淋巴功能相互作用的新认识。研究发现楔前叶及双侧角回的CBF-fALFF比值与DTI-ALPS指数显著相关，这些区域属于默认模式网络（default mode network，DMN）的核心节点，该网络对高级认知过程至关重要。楔前叶作为DMN内的整合枢纽，在情景记忆提取和心智想象中发挥关键作用；角回作为跨模态处理节点，整合言语、视觉和空间信息。区域特异性发现提示局部NVC功能障碍可能是认知衰退的神经基础。
研究进一步发现，全局NVC（CBF-fALFF相关系数）而非区域NVC与执行功能显著相关，且DTI-ALPS指数部分中介了这一关联。这一差异化关联可能源于网络架构和认知域的特定脆弱性：执行功能依赖于广泛的前额-顶叶环路，对弥漫性微血管功能障碍和废物清除受损尤为敏感，可由全局NVC指标充分捕获；而情景记忆锚定于离散的DMN区域，孤立皮质节点的局部NVC波动在严格校正后难以维持稳健的认知关联。病理级联机制可能为：CSVD中NVC功能障碍破坏神经活动与血流供应的耦合，导致认知相关脑区低灌注；同时，NVC功能障碍损害依赖血管周围血流的类淋巴清除功能，导致淀粉样蛋白-β、tau等毒性代谢物蓄积，引发神经炎症和神经元损伤，最终导致执行功能障碍。
研究结论指出，NVC可能作为无症状CSVD认知功能障碍的潜在生物标志物，有助于早期检测临床隐匿的认知改变。观察到的关联提示，优化NVC同时增强类淋巴清除功能可能是改善这些患者认知障碍的可行策略，为未来临床和转化研究开辟了新方向。
