《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Lipid Metabolism in Central Nervous System Diseases: Pathological Mechanisms and Therapeutic Advances
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脂质是中枢神经系统（central nervous system, CNS）结构的基本组成部分，对于维持生理稳态至关重要。脂质稳态失调是驱动经典CNS疾病（包括神经退行性疾病、创伤性损伤和脑血管疾病）发病和进展的关键机制。这些代谢紊乱会触发异常蛋白聚集、神经炎
脂质是中枢神经系统（central nervous system, CNS）结构的基本组成部分，对于维持生理稳态至关重要。脂质稳态失调是驱动经典CNS疾病（包括神经退行性疾病、创伤性损伤和脑血管疾病）发病和进展的关键机制。这些代谢紊乱会触发异常蛋白聚集、神经炎症和脂质过氧化等病理过程，形成加剧疾病进展的恶性循环。虽然靶向脂质代谢提供了一种新颖的治疗策略，但其临床转化面临重大障碍。本综述系统总结了脂质代谢失调在六种代表性CNS疾病中的病理作用和分子机制：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）、创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）、卒中（stroke）和脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）。这些疾病被选择以涵盖一系列病理类型，包括蛋白聚集性神经退行性变、创伤后继发性损伤和脑血管损伤。文章概述了靶向脂质代谢的治疗干预的最新进展，并剖析了CNS内共享和疾病特异性的调控机制。尽管具有治疗潜力，但若干挑战阻碍了有效脂质靶向治疗的开发。这些挑战包括不同疾病阶段动态脂质变化的基础机制尚未完全阐明、药物跨越血脑屏障的递送效率不足，以及单一靶点干预的有限疗效。本综述针对这些现有障碍进行了讨论，并提出了克服这些障碍的潜在解决方案。靶向脂质代谢代表了治疗CNS疾病的一个有前景的新领域。通过提供关于这些疾病代谢基础的综合参考，并解决当前的研究瓶颈，本综述旨在为未来临床应用中精准、靶向治疗策略的开发奠定基础。
1 引言
中枢神经系统（CNS）依赖精密的代谢和信号调控网络维持结构和功能完整性，其中脂质代谢是不可或缺的关键组成部分。脑是人体中仅次于脂肪组织的脂质最丰富器官。胆固醇、鞘脂和甘油磷脂等脂质不仅作为神经元细胞膜和髓鞘的核心结构成分，还参与信号转导、线粒体功能维持和神经炎症调控等多种生理过程。随着脂质组学和代谢组学的快速发展，脂质代谢紊乱与CNS疾病关联的研究取得了突破性进展。在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病、脊髓损伤（SCI）和创伤性脑损伤（TBI）等CNS创伤，以及卒中和脑出血（ICH）等脑血管疾病中，整个病程中均出现显著的脂质代谢异常。CNS损伤后，神经元、星形胶质细胞等细胞中发生异常脂质代谢和脂质积累，触发不可逆的细胞损伤并启动病理级联反应，形成疾病进展的恶性循环。目前，全球CNS疾病的发病率和致残率持续上升。AD患者已超过5000万，并仍在快速增长。SCI和TBI等创伤性疾病导致严重神经功能缺损，卒中则是全球致死率最高的神经疾病。当前临床治疗多为对症和支持性治疗，缺乏针对核心病理机制的根治性策略。脂质代谢作为多种CNS疾病病理过程的关键枢纽，充分阐明其调控机制可为靶向治疗提供新方向。本综述总结了不同CNS疾病中脂质代谢紊乱的病理作用和分子机制，以及靶向脂质代谢的临床治疗策略和研究进展，为阐明疾病发病机制和开发特异性靶向治疗奠定理论基础。本综述聚焦于AD、PD、SCI、TBI、卒中和ICH六种疾病，它们共同代表了三种不同的病理生理范式：蛋白聚集驱动型神经退行性变、机械创伤后继发性损伤以及血管功能不全和出血性损伤。其他CNS疾病如多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化（ALS）也涉及脂质失调，但其机制与本文讨论的病理框架不同。本综述旨在深入分析这些代表性疾病，阐明共享和疾病特异性的脂质代谢通路，为未来的机制和治疗研究提供聚焦参考。以往综述通常单独讨论单一CNS疾病中的脂质失调，但很少系统比较多种病理亚型之间的共享和疾病特异性脂质机制。本综述通过跨疾病比较，突出保守的致病脂质级联和独特的疾病相关脂质改变，总结最新的脂质靶向治疗进展，并讨论当前转化挑战，为CNS脂质研究提供独特的机制见解和理论框架。
2 文献检索策略
本文为叙述性综述，总结了CNS疾病中脂质代谢的当前认识。在PubMed、Web of Science和Ovid数据库中进行了全面文献检索，以识别2020年至2026年间发表的相关研究。最终检索于2026年3月14日进行。检索策略采用关键词和医学主题词（MeSH）的组合，包括“脂质代谢”、“中枢神经系统”、“神经退行性疾病”、“阿尔茨海默病”、“帕金森病”、“创伤性脑损伤”、“脊髓损伤”、“卒中”和“脑出血”。筛选标准包括：同行评审英文期刊上的原创研究和高质量综述；聚焦于六种CNS疾病中脂质代谢的病理生理机制研究；以及提供脂质相关通路见解的临床前和临床研究。排除与核心主题无直接相关、非英文发表或重复发表的文献。通过筛选标题、摘要和全文，最终确定文献以确保焦点和系统性讨论。
3 中枢神经系统中的脂质代谢
CNS是脂质密度最高的器官系统之一，具有高度特异性和复杂的脂质代谢。脂质除了作为生物膜的结构成分外，还在维持神经元信号转导、突触可塑性、能量代谢和神经炎症调节中发挥关键功能。CNS中有四种主要脂质类型：甘油脂、鞘脂、甘油磷脂和脂肪酸。与外周组织不同，CNS的脂质代谢相对独立。由于血脑屏障（BBB）的屏障作用阻止外周脂质流入，脑组织中的胆固醇等脂质主要依赖局部合成。此外，CNS中不同细胞类型的脂质代谢相互交互。
3.1 神经元中的脂质代谢
神经元对脂质代谢的依赖主要体现在膜结构和突触功能的维持。神经元膜富含磷脂和胆固醇，不仅维持膜流动性和完整性，还调节突触囊泡融合和神经递质释放。虽然神经元具有内源性生物合成机制，但主要依赖星形胶质细胞供应的脂质，大多数神经元胆固醇来源于胶质细胞。胆固醇富集于突触前和突触后膜，调节突触传递的效率和精确性。神经元产生氧甾醇代谢物，并与肝X受体（LXR）相互作用以调节胆固醇稳态和平衡。发育过程中，神经元胆固醇合成对轴突和树突的生长以及突触形成至关重要。脑源性神经营养因子（BDNF）上调神经元内胆固醇合成，从而促进突触形成和功能。
3.2 星形胶质细胞中的脂质代谢
星形胶质细胞是CNS中脂质合成的核心细胞类型，负责胆固醇和脂肪酸的生物合成。星形胶质细胞通过载脂蛋白E（ApoE）介导的囊泡运输将胆固醇递送至神经元和少突胶质细胞，这对维持神经元功能和髓鞘形成至关重要。在高密度脂蛋白（HDL）中，ApoE通过受体依赖性内吞作用调节细胞间胆固醇转运和膜重塑。星形胶质细胞中表达的ATP结合盒转运体A1（ABCA1）促进ApoE的脂化和HDL样颗粒的形成，介导胆固醇外排和再分布。此外，ApoE与胆固醇结合后，可通过低密度脂蛋白受体（LDLR）家族成员（如低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1））促进神经元对胆固醇的摄取和利用。同时，星形胶质细胞形成脂滴（LDs）以储存多余脂质并防止脂毒性，在应激条件下为神经元提供能量。细胞内固醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路直接调节脂质合成，从而影响突触发育。
3.3 少突胶质细胞中的脂质代谢
少突胶质细胞负责CNS中的髓鞘形成，髓鞘是高度富脂结构，脂质占其干重80%以上。髓鞘主要含有鞘磷脂、胆固醇和半乳糖脑苷脂，其合成高度依赖脂质代谢通路。胆固醇对髓鞘膜的致密性和功能至关重要，其代谢紊乱会导致髓鞘发育异常或脱髓鞘。在CNS发育过程中，少突胶质细胞的脂质合成能力显著增强，相关基因表达通过SREBP和LXR通路调控，确保髓鞘合成的脂质供应。
3.4 小胶质细胞中的脂质代谢
小胶质细胞是CNS的常驻免疫细胞，在脂质感知、摄取和代谢中发挥关键作用。损伤组织释放的脂质碎片（如氧化磷脂和游离脂肪酸）可被小胶质细胞识别和清除，同时激活炎症信号通路。脂质积累还影响其表型转换，促进向促炎或抗炎状态的转变。脂质代谢通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路调控，从而调节炎症反应。特别是PPARγ的激活发挥抗炎作用，抑制促炎因子的释放，是调节小胶质细胞功能的关键靶点。
4 脂质代谢在CNS疾病中的作用
本综述总结了脂质代谢紊乱在AD、PD、SCI、TBI、卒中和ICH中的病理作用和分子机制。识别出若干共享的致病级联反应，包括脂质过氧化、铁死亡、神经炎症、线粒体功能障碍和小胶质细胞脂滴积累，同时概述了每种疾病特有的触发因素。
5 脂质代谢在神经退行性疾病中的作用
脂质在多种细胞类型中发挥重要作用。脑对脂质稳态破坏高度敏感，这是神经退行性疾病发生和进展的关键因素，也是病理过程中的重要调节因子。神经退行性疾病在病理上以进行性神经元丢失和异常蛋白沉积为特征，其中AD和PD是两种最常见的代表性疾病。脂质组学和代谢组学研究证实，脂质代谢失调是驱动AD和PD发病和进展的关键机制之一。脂质稳态失衡显著增加AD和PD的风险，主要表现为异常脂质水平诱导的病理蛋白聚集和脂质过氧化介导的氧化应激损伤。这些代谢改变显著偏离正常生理状态。此外，脂质代谢异常可通过调节多种信号通路（包括病理蛋白聚集、线粒体功能障碍和神经炎症）持续促进疾病的发展和恶化。
5.1 AD中的脂质代谢紊乱
AD是一种典型的神经退行性疾病，约占全球痴呆病例的60%至70%，临床特征为认知功能进行性下降。主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经原纤维缠结形成，伴随神经元和突触损伤与丢失、慢性神经炎症和脑萎缩等病理改变。其中，异常tau蛋白和Aβ的积累是AD最核心的标志。作为高度富脂器官，脑依赖脂质代谢稳态维持神经元细胞的结构完整性和正常生理功能。一旦脂质稳态被破坏，将触发一系列下游病理事件，加剧AD进展。累积证据表明，异常脂质代谢是调节AD多种病理变化的关键枢纽，其失调贯穿整个病程，并与Aβ沉积、tau异常和神经炎症等关键病理事件密切相关。研究证实，胆固醇和鞘脂等脂质的积累与Aβ和tau蛋白的异常聚集密切相关，共同参与AD病理过程。人脑含有全身25%的胆固醇。由于BBB的屏障功能，脑中绝大多数胆固醇在CNS内合成。AD患者外周和脑中的胆固醇水平显著升高，老年斑区域异常胆固醇积累与疾病严重程度正相关。CNS微环境中过量胆固醇积累进一步上调γ-分泌酶活性，加剧淀粉样前体蛋白（APP）的异常切割，增加Aβ生成和沉积，并驱动小胶质细胞向促炎表型极化，释放炎症因子，形成“脂质积累-Aβ沉积-神经炎症”级联反应，持续加剧神经元损伤。此外，神经元中高胆固醇水平增强Aβ诱导的线粒体氧化应激，抑制受损线粒体与溶酶体融合，导致功能障碍线粒体积累，最终导致神经元死亡。APOE基因是AD最重要的遗传风险基因，其核心生理功能之一是介导脑中胆固醇的运输和代谢，与AD病理发生密切相关。人群中APOE4等位基因是迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的强风险因子，显著增加疾病易感性、提前发病年龄，并介导异常细胞内胆固醇积累。TREM2介导的ApoE通路异常破坏脑微环境稳态，与脂质代谢紊乱形成正反馈环，加剧神经元变性。脑血管和BBB损伤进一步加剧异常脂质代谢并促进AD病理进展。
5.2 PD中的脂质代谢紊乱
PD是仅次于AD的第二常见神经退行性疾病，特征为黑质多巴胺能神经元进行性丢失和α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集。脂质代谢失调深度参与PD的病理进展，加剧线粒体功能障碍、氧化应激损伤和铁代谢失衡，从而触发慢性神经炎症。同时，它激活小胶质细胞并促进促炎细胞因子释放，形成加速多巴胺能神经元变性和凋亡的病理级联反应。在遗传水平上，脂质代谢基因异常与PD风险密切相关，其中葡萄糖脑苷脂酶β1（GBA1）突变是PD的主要遗传风险因素。该突变降低β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性，导致溶酶体功能障碍和脑代谢受损，最终引起胆固醇和多不饱和脂肪酸（PUFAs）异常积累。PUFAs水平升高上调α-Syn合成基因表达，加剧α-Syn异常产生和聚集，损害多巴胺能神经元结构和功能，显著增加PD风险。此外，星形胶质细胞在脑中产生过量LDs，通过ApoE介导的转运过程将毒性脂肪酸运至神经元，进一步加剧神经元损伤。另外，脂肪酸代谢相关酶异常也参与PD进展，如酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）异常激活促进脂质过氧化，诱导神经元铁死亡，加速多巴胺能神经元丢失。磷脂是细胞生物膜的主要成分，鞘磷脂作为重要磷脂类别，作为脂质信号分子前体参与细胞信号转导。钙非依赖性磷脂酶A2（PLA2）是PD中的关键致病因子之一，在多巴胺能神经元维持和存活以及α-Syn稳定性中起关键作用。在PD小鼠模型中，突变A53T α-Syn的过表达下调PLA2表达，促进氧化磷脂积累，最终诱导铁死亡。相反，PLA2基因功能丧失也导致脂质过氧化和线粒体功能障碍。
6 脂质代谢在创伤性CNS损伤中的作用
创伤性CNS损伤主要包括TBI和SCI。TBI和SCI的病理生理过程可分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤由机械力直接诱导，表现为组织撕裂和急性神经元坏死。继发性损伤是由炎症、氧化应激和脂质代谢失调等多种因素触发的级联反应，导致损伤后神经功能持续恶化。脂质代谢失调不仅在继发性损伤的发生和发展中起关键作用，还参与调节损伤后的神经修复和组织重塑。
6.1 SCI中的脂质代谢紊乱
SCI是一种严重的CNS创伤性疾病，常导致患者永久性运动和感觉功能障碍。原发性损伤后，触发一系列复杂继发性病理反应，主要包括神经炎症、神经元凋亡、髓鞘损伤和胶质瘢痕形成。脂质代谢失调是这些病理过程的调节因素，不仅直接参与早期神经元死亡，还通过调节小胶质细胞激活触发神经炎症和脱髓鞘等继发性病理反应，加剧SCI后神经损伤。其中，铁依赖性脂质过氧化驱动的铁死亡是SCI后神经元损伤的重要途径。值得注意的是，与脂质代谢紊乱密切相关的小胶质细胞异常激活进一步放大SCI后影响，最终导致神经元损伤和神经退行性变。SCI后，损伤区域积累大量髓鞘碎片，直接抑制轴突和髓鞘再生，并介导持续性脱髓鞘。小胶质细胞作为髓鞘碎片的清除者，其吞噬和代谢清除富脂髓鞘碎片对启动组织修复和限制炎症扩散至关重要。然而，髓鞘碎片中高胆固醇含量常超过吞噬细胞的脂质外排能力，导致细胞内胆固醇异常积累，形成富含脂滴和胆固醇晶体的泡沫样小胶质细胞（LDAM）。这类小胶质细胞表现出明显的吞噬功能障碍，产生大量活性氧（ROS），并分泌多种促炎细胞因子，进一步放大局部组织损伤。此外，小胶质细胞中过量胆固醇积累还促进胶质瘢痕形成，严重损害神经功能恢复。与小胶质细胞同源的巨噬细胞在SCI后也表现出类似的脂质调节功能。由于SCI导致BBB破坏，浸润到损伤核心的巨噬细胞吞噬大量髓鞘碎片。然而，自噬受损或脂质外排通路功能障碍导致胆固醇酯和中性脂质在细胞内持续积累，驱动巨噬细胞转化为泡沫细胞，持续释放促炎细胞因子并加剧组织损伤。作为调节脂质代谢的关键转运体，ABCA1在髓鞘碎片清除中起重要作用。ABCA1主要介导细胞内胆固醇和磷脂向外周脂蛋白的外排。上调ABCA1表达可增强脂质外排效率，抑制泡沫细胞形成，同时间接抑制核内炎症信号通路激活，减轻炎症级联反应和随后的神经损伤。此外，SCI后巨噬细胞中脂质代谢失调与氧化应激和脂质过氧化损伤密切相关。损伤组织中4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE）水平显著升高，进一步证实了脂质过氧化在SCI病理进展中的关键作用。总体而言，脂质代谢紊乱是SCI后继发性病理损伤的重要驱动因素，通过调节髓鞘清除受损、泡沫细胞形成、慢性神经炎症、氧化应激和胶质瘢痕形成等多种关键途径，加剧神经组织损伤并损害功能恢复。
6.2 TBI中的脂质代谢紊乱
TBI是一种导致严重认知和运动功能紊乱的CNS损伤。这种损伤不仅涉及机械力直接介导的原发性结构损伤，还触发一系列复杂且持续的继发性生化级联反应。脂质稳态破坏已被确认为驱动损伤后神经退行性变进展的机制之一。TBI在早期病理特征上表现为细胞膜磷脂的异常降解和毒性代谢物积累。创伤诱导的氧化应激可激活胞质磷脂酶A2（cPLA2），特异性降解脑中的甘油磷脂（如PC和PE），并生成溶血磷脂（LPLs）和游离脂肪酸等中间产物。脑中溶血磷脂酰胆碱（Lyso-PC）的异常
