《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Concurrent Stereotactic Radiotherapy and Immune Checkpoint Inhibitors for Multiple Brain Metastases in Non-Small Cell Lung Cancer - A Multi-Center Retrospective Analysis
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背景：本研究旨在评估同步与序贯立体定向放射治疗（SRT）联合免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）多发性脑转移（BM）患者中的疗效与安全性。
方法：研究人员回顾性分析了2017年至2024年间接受SRT与ICIs治疗的198例伴BM的NSCLC患者。在1
背景：本研究旨在评估同步与序贯立体定向放射治疗（SRT）联合免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）多发性脑转移（BM）患者中的疗效与安全性。
方法：研究人员回顾性分析了2017年至2024年间接受SRT与ICIs治疗的198例伴BM的NSCLC患者。在136例符合条件且通过倾向性评分匹配（PSM）分配至两个队列及子队列的患者中，同步队列包括68例在SRT后14天内接受ICIs治疗的患者（SRT后组34例与SRT前组34例）。序贯队列包括另外68例间隔>14天接受序贯治疗的患者（SRT1后组31例与SRT1前组37例）。主要终点为总生存期（OS）与颅内无进展生存期。次要终点为颅内客观缓解率（iORR）、疾病控制率（DCR）与不良事件。
结果：与序贯组相比，同步组的中位OS（24.5个月 vs. 18.3个月，HR = 0.68，95% CI 0.49–0.94，p = 0.001）与中位iPFS（14.2个月 vs. 9.8个月，HR = 0.62，95% CI 0.45–0.86，p < 0.001）均显著更优。亚组分析显示，与其他三组（SRT前组、SRT1后组、SRT1前组）相比，SRT后组的中位OS（27.1个月 vs. 17.2、19.2、13.2个月，p < 0.05）与中位iPFS（20.1个月 vs. 10.5、12.1、5.3个月，p < 0.05）均显著改善。多因素分析表明，治疗间隔≤14天是iPFS（p = 0.004）与OS（p = 0.019）的独立保护因素。亚组分析证实，治疗间隔≤7天优于8–14天或>14天的间隔。此外，SRT后给予ICIs与改善的OS（p = 0.003）及iPFS（p < 0.001）相关。放射性坏死（RN）与AEs的发生率未见显著差异。
结论：SRT与ICIs同步治疗，尤其是SRT后给予ICIs，可为伴多发性BM的NSCLC患者提供更优的生存结局，且未增加AEs。治疗时机是影响联合方案疗效的关键因素。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC，肺癌的主要类型）约占所有肺癌病例的85%。脑转移（BM，肿瘤细胞扩散至脑部）是NSCLC最常见的远处转移部位之一，约有25%至30%的晚期NSCLC患者在初次诊断时即伴有BM，随着疾病进展，这一比例可升至50%。BM的发生不仅严重影响患者的神经功能和生活质量，也是导致预后不良的关键因素。在传统治疗模式中，手术、全脑放疗（WBRT，一种对整个大脑进行放射治疗的技术）及立体定向放射治疗（SRT，一种精确的高剂量放疗技术）是主要手段。SRT能够在给予肿瘤病灶高剂量辐射的同时，最大程度减少对周围正常脑组织的损伤，已成为有限数量脑转移患者的标准治疗方案。然而，单一SRT在控制颅内疾病及预防新发病灶方面效果有限，特别是对于多发性脑转移患者。随着肿瘤免疫学的发展，免疫检查点抑制剂（ICIs，恢复机体抗肿瘤免疫反应的药物）在NSCLC治疗中展现出显著疗效。放疗与免疫治疗的联合具有坚实的理论基础：放疗可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原与损伤相关分子模式（DAMPs，组织受损时释放的内部分子），促进抗原递呈与T细胞激活，进而调节肿瘤微环境（TME，肿瘤所处的细胞环境）；同时，放疗可能增加血脑屏障（BBB，保护大脑免受血液有害物质侵害的屏障）的通透性，促进免疫药物向中枢神经系统（CNS，包含脑和脊髓的神经系统部分）渗透。然而，SRT与ICIs联合的最佳时机仍是临床实践中亟待解决的关键问题。既往研究提示，治疗间隔可能影响疗效与毒性，但放疗对T细胞激活及肿瘤浸润的时间模式影响尚未完全阐明，理想的给药顺序也缺乏广泛共识。
针对这一临床痛点，研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，旨在比较SRT联合ICIs同步与序贯方案在伴多发性脑转移的NSCLC患者中的临床疗效与安全性。研究得出结论，同步SRT与ICIs联合治疗，尤其是SRT后给予ICIs，能为患者提供更优的生存结局，且未增加不良事件（AEs，治疗期间发生的非预期医疗事件）。治疗时机是影响联合方案疗效的关键因素。该研究为完善伴多发性脑转移NSCLC患者的临床治疗策略提供了重要的循证医学参考，具有显著的临床意义，该论文发表在《CNS Neuroscience》。
在关键技术方法方面，本研究样本队列来源于三家合作医院自2017年1月至2024年12月连续招募的198例NSCLC伴脑转移患者。研究人员运用倾向性评分匹配（PSM，一种减少观察性研究中混杂偏倚的统计方法）按1:1比例对患者进行匹配，以消除基线特征偏倚，最终纳入136例符合条件的患者并分为同步组（n=68）与序贯组（n=68）。研究中采用Kaplan-Meier法（一种用于估计生存率的统计方法）进行生存分析，并运用多因素Cox比例风险回归模型（用于识别独立预后因素的统计模型）识别独立预后因素。颅内疗效评估依据神经肿瘤脑转移反应评估（RANO-BM，评估脑转移瘤疗效的标准）标准，毒性分级参照CTCAE 5.0标准。通过计算标准化均值差异（SMDs，衡量两组间均值差异的标准化指标）评估组间基线均衡性，并对颅脑靶区进行精确勾画与剂量规划，靶区体积以cm
3为单位进行测量统计。
在研究结果部分，研究通过以下方面得出了明确结论：
患者临床与治疗特征：通过对198例患者的原始数据进行PSM分析，排除了KPS评分（评估患者功能状况的量表）<70、软脑膜转移及1-4个脑转移等混杂因素后，最终纳入的136例患者被均衡地分配至同步组与序贯组。匹配后两组在年龄、性别、组织学类型、KPS评分、BM数量、GPA评分（评估肿瘤预后分级的方法）、PD-L1表达状态及EGFR/ALK突变状态等基线特征上均达到良好平衡。
生存结局：通过Kaplan-Meier生存分析与多因素Cox回归得出结论，同步组的中位总生存期（OS，从治疗开始至因任何原因死亡的时间）（24.5个月 vs. 18.3个月，HR = 0.68，95% CI 0.49–0.94，p = 0.001）和中位颅内无进展生存期（iPFS，颅内肿瘤未进展的生存时间）（14.2个月 vs. 9.8个月，HR = 0.62，95% CI 0.45–0.86，p < 0.001）均显著优于序贯组。亚组分析进一步表明，同步组中的SRT后组在OS和iPFS上均显著优于其他三组。多因素分析揭示，治疗间隔≤14天是iPFS（p = 0.004）和OS（p = 0.019）的独立保护因素；间隔≤7天的临床获益优于8-14天。SRT后给予ICIs与改善的OS（p = 0.003）及iPFS（p < 0.001）显著相关。此外，年龄≥70岁、KPS评分<80、BM数量11-22个、GPA评分0-1.0、伴有鳞状细胞癌（SCC，一种起源于鳞状上皮的恶性肿瘤）、颅外转移（ECM，原发肿瘤转移至脑外器官）未控、PD-L1阴性及无EGFR/ALK突变是生存期缩短的独立危险因素。
颅内治疗反应：通过依据RANO-BM标准评估疗效得出结论，同步组的颅内客观缓解率（iORR，颅内肿瘤缩小的患者比例）（77.9% vs. 61.8%，p = 0.012）和颅内疾病控制率（91.2% vs. 79.4%，p = 0.026）均显著高于序贯组。在需要皮质类固醇或甘露醇进行症状管理的患者亚组中，同步治疗同样表现出显著更优的预后。
治疗时机的影响：将治疗间隔作为连续变量进行Cox回归分析得出结论，治疗间隔每延长一周，颅内进展风险增加18%（HR = 1.18，95% CI 1.05–1.33，p = 0.005），死亡风险增加15%（HR = 1.15，95% CI 1.02–1.30，p = 0.024）。这表明治疗时机是影响疗效的连续性关键因素，缩短间隔可优化治疗结局。
治疗相关毒性：通过安全性评估得出结论，SRT与ICIs联合总体耐受性良好。同步组与序贯组在放射性坏死（RN，放疗引起的脑组织损伤与坏死）（7.4% vs. 5.9%）、任意级别免疫相关不良事件（irAEs，由于免疫系统过度激活导致的异常免疫反应）（26.5% vs. 23.5%）、≥3级irAEs以及治疗相关肺炎（TRP，由抗肿瘤治疗引起的肺部炎症）发生率上均无显著统计学差异。治疗间隔并非TRP风险的独立预测因素。
在讨论部分，研究人员对联合治疗的协同机制进行了深入阐释。放疗诱导的免疫原性细胞死亡及DAMPs释放促进了T细胞活化，且放疗对BBB通透性的增加有助于ICIs在CNS内发挥作用。本研究强调了治疗时机对预后的决定性影响，证实放疗后短期内（特别是≤7天）给予ICIs能够最大化协同抗肿瘤效应，同时不增加RN或严重irAEs风险。关于治疗顺序，SRT后给予ICIs效果最佳，这与既往研究结果一致，且iPFS组间差异较OS更为显著，可能因总生存期常受颅外进展竞争风险事件干扰。尽管本研究存在回顾性设计可能引入选择偏倚、样本量有限及随访时间可能不足以评估长期毒性等局限性，但其结果对临床实践具有重要指导意义，建议未来开展前瞻性随机对照试验并探索预测性生物标志物以进一步验证。
最后，在研究结论部分，研究人员明确指出：对于伴多发性BM的NSCLC患者，同步SRT与ICIs治疗（在SRT后≤7天内启动ICIs）相较于序贯治疗显著改善了iPFS、OS和iORR，且未增加治疗相关毒性的风险。治疗间隔是一个关键的预后因素，较短间隔（≤7天）与更优的生存结局相关。这些发现为晚期伴脑转移NSCLC患者的个性化治疗策略提供了有价值的证据。推荐在临床实践中优先考虑同步治疗方案，有望进一步改善该患者人群的预后。
