图雷特综合征的皮质厚度与白质表面形态：一项队列研究

《Annals of Neurology》：Cortical Thickness and White Matter Surface Morphology in Tourette Syndrome: A Cohort Study

　　

目的：检查图雷特综合征（Tourette syndrome, TS）患者和神经典型对照者在整个生命周期中的皮质厚度和白质表面形态，并评估其与症状严重度、共病及药物使用的关联。方法：横断面神经影像队列研究，利用高分辨率T1加权磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）扫描，纳入264名参与者（151名TS患者，113名神经典型对照者），年龄6至63岁。图像处理包括严格的质量控制和基于形变的形态测量学（deformation-based morphometry）。计算了逐体素（voxel-wise）的皮质厚度和相对于模板大脑的白质表面位移。应用一般线性模型逐体素检验组间差异，调整年龄、性别和社会经济地位。敏感性分析中额外协变量包括全量表智商（full-scale IQ, FSIQ）、共病疾病和药物使用。还评估了组别与年龄和性别的交互作用，以及与症状严重度的关联。结果：与对照者相比，TS参与者在中央前回和中央后回、额下回和额中回、以及顶下小叶中表现出广泛的皮质变薄，以及在重叠区域的白质表面位移。这些效应在协变量调整智商、共病和药物使用后仍然显著。年龄和性别均未显著调节这些组间差异。注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）症状严重度与额外的额顶叶皮质变薄相关；强迫症（obsessive–compulsive disorder, OCD）严重度无影响。抽动症状严重度与任何脑指标均无显著关联。解释：这些发现表明，TS中的皮质变薄和相关白质减少反映了稳定的神经发育特征，而非短暂的症状状态。皮质-纹状体-丘脑-皮质环路（cortico-striato-thalamo-cortical, CSTC）的皮质部分可能成为未来治疗干预的靶点。《神经病学年鉴》（Annals of Neurology）2026。

图雷特综合征（TS）的皮质厚度与白质表面形态：一项队列研究解读

**研究背景与问题**

图雷特综合征（Tourette syndrome, TS）是一种以运动和发声抽动为特征的神经发育障碍，其临床表现因年龄、性别和共病模式（如注意缺陷多动障碍[ADHD]和强迫症[OCD]）而高度异质。识别这些临床特征的神经解剖学相关性对于理解TS的发病机制、改善诊断、预后和治疗至关重要。既往大多数神经影像学研究集中于儿童样本，以降低异质性并提高内部效度，但这种策略限制了结果的普适性和可重复性，尤其忽视了症状持续且功能受损的成年患者。此外，多数解剖磁共振成像（MRI）研究采用粗放的感兴趣区分析或体积法，可能掩盖局部解剖差异；而高分辨率逐体素（voxel-wise）测量皮质厚度或白质表面形态能更灵敏地检测TS中预期的细微区域性改变。然而，由于样本量小且对共病和药物使用等协变量的控制有限，结构差异与临床症状（如ADHD或OCD）以及精神药物使用的关联尚不明确。研究人员旨在通过分析来自大型、特征明确的儿童和成人TS队列及年龄匹配的神经典型对照者的高分辨率解剖MRI数据，填补这些知识空白，并评估年龄和性别的调节作用以及共病症状严重度和药物使用的影响。

**研究内容与结论**

研究人员招募了151名终身诊断为TS的参与者（来自耶鲁儿童研究中心抽动与强迫症专科诊所）和113名神经典型对照者（通过电话营销公司数据库招募并按年龄和邮政编码匹配），年龄范围6至63岁。采用横断面神经影像队列设计，使用1.5-T MRI扫描仪获取T1加权结构像，通过基于形变的形态测量学（deformation-based morphometry）计算逐体素的皮质厚度以及白质表面相对于模板大脑的位移（代表局部白质体积变化）。应用一般线性模型逐体素检验组间差异，调整年龄、性别和社会经济地位，并进行敏感性分析（协变量包括全量表智商[FSIQ]、共病诊断和药物使用）。此外，评估了组别与年龄、性别的交互作用，以及TS组内症状严重度（抽动、ADHD、OCD）和药物使用与脑指标的关联。

**主要结论：** 与对照组相比，TS患者表现出双侧大脑外侧表面广泛的皮质变薄，涉及中央前回、中央后回、额下回、额中回、缘上回、颞上回、颞中回、颞下回和顶下小叶，右侧半球范围更广；同时，在左半球内侧表面（中央前回、中央后回、额上回、扣带回和直回）检测到局部白质体积显著减少。这些效应在协变量调整智商、ADHD/OCD共病和当前精神药物使用后仍持续存在（除右侧半球皮质变薄在调整药物使用后不再显著）。年龄和性别未显著调节皮质厚度组间差异，但白质中发现年龄与诊断的显著交互作用：TS组右侧额顶叶白质体积随年龄增长而下降，而对照组变化不大。在TS组内，抽动症状严重度（当前或最差）与任何脑指标无显著关联；OCD症状严重度或终身诊断也无显著关联；但ADHD症状严重度与右侧半球额顶叶（包括顶下小叶、颞中回、额下回、额中回、中央前回、中央后回、缘上回、额上回和楔前叶）的皮质变薄呈显著负相关。药物使用效应在空间范围上较小且与诊断效应基本不重叠。

**重要意义：** 这些发现表明，TS中的皮质变薄和相关白质减少是稳定的神经发育特征（特质性），而非短暂的症状状态（状态性），且与抽动症状波动无关。这些异常可能作为生物学标记物，并为未来治疗干预提供靶点，尤其是针对皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路中的皮质部分。

**主要关键技术方法（不超过250字）**

本研究采用横断面神经影像队列设计，样本来源为耶鲁儿童研究中心抽动与强迫症专科诊所（TS组）和电话营销公司数据库（对照组）。主要技术方法包括：使用1.5-T MRI扫描仪获取T1加权三维抗相梯度回波序列图像；实施严格的质量控制以排除中度或重度运动伪影；应用基于形变的形态测量学，通过刚性变换和非线性变换将每个大脑配准到模板大脑，计算皮质厚度（每个大脑表面点到白质最外层表面的最小距离）和白质表面位移（每个白质表面点到模板对应点的欧氏距离，代表局部白质体积变化）。统计分析采用逐体素一般线性模型，检验TS诊断与各成像指标的关联，协变量包括年龄、性别和社会经济地位，并使用基于簇的族系错误率（family-wise error rate, FWER）进行多重比较校正。

**研究结果**

**I. 组间差异**

**Cortical Thickness（皮质厚度）**：与对照组相比，TS参与者在双侧大脑外侧表面表现出广泛皮质变薄，包括额下回（IFG）、额中回（MFG）、中央前回（Pr）、中央后回（Po）、缘上回（SMG）、颞上回（ST）、颞中回（MTG）、颞下回（IT）和顶下小叶（IPL），右侧半球空间范围更广，效应量（Cohen's d）为0.42–0.52。

**White Matter Surface（白质表面）**：TS组在左半球内侧表面（中央前回、中央后回、额上回[SFG]、扣带回[CG]和直回[GR]）检测到局部白质体积显著减少。

**Sensitivity Analyses（敏感性分析）**：组间差异在协变量调整FSIQ和少数族裔状态、ADHD和OCD共病、或任何当前精神药物使用后仍持续存在（但右侧半球皮质变薄在调整药物使用后不再显著）。

**II. 调节效应（Moderation Effects）**

年龄与诊断的交互作用在皮质厚度上不显著；在白质中，右侧半球中央前回、中央后回、缘上回、额下回、额中回和顶下小叶存在显著交互作用：TS组局部白质体积随年龄增长而显著下降，而对照组变化不大。性别、社会经济地位或FSIQ与诊断的交互作用均不显著。

**III. 症状严重度与ADHD/OCD关联（Symptom Severity and OCD/ADHD Associations）**

在TS组内，当前或最差抽动症状严重度（运动、发声或总分）、OCD症状严重度、以及终身OCD或ADHD诊断均与成像指标无显著关联。然而，ADHD症状严重度与右侧半球顶下小叶、颞中回、额下回、额中回、中央前回、中央后回、缘上回、额上回和楔前叶的皮质变厚呈显著负相关。

**IV. 药物效应（Medication Effects）**

TS组内当前药物使用（任何精神药物或特定类别）与成像指标的关联在空间范围上较小，且与诊断效应基本不重叠。诊断效应在协变量调整任何药物使用后基本不变，但右侧半球皮质变厚和左侧半球内侧白质表面效应不再显著。

**讨论总结与结论翻译**

**讨论总结：** 研究人员认为，TS中广泛的皮质变薄主要位于初级感觉运动区（中央后回、中央前回）及邻近的后额叶（额下回、额中回、额上回）和顶叶（缘上回、顶下小叶），这些区域支持运动计划与执行、躯体感觉处理、高阶运动控制与抑制、以及多感觉整合与注意力控制，均与CSTC环路功能异常相关。这些组间差异通常不随性别、年龄、社会经济地位或智商变化，且与抽动症状严重度无关，提示它们代表稳定的特质性神经发育异常。相反，ADHD症状严重度与额顶叶皮质变薄相关，表明共病TS和ADHD可能涉及TS特质性皮质变薄的空间扩展至额顶叶皮层，从而破坏注意和执行功能。研究还讨论了可能的发病机制：GABA能抑制缺陷（皮质和基底节中GABA能中间神经元减少）和慢性神经炎症（小胶质细胞激活）可能共同导致CSTC环路中皮质结构复杂性和厚度的下降。

**结论部分翻译：** 我们在TS患者中观察到的整个生命周期的解剖学改变可能代表稳定的、特质性的神经发育障碍，无论症状波动如何均存在，因此可能作为易感性的持久生物学标记。未来的多代影像学研究可以评估后代在出现抽动症状之前、期间和之后皮质厚度，以确定这种假定的特质性障碍是否也是发展为TS相关障碍易感性的内表型标记。未来的研究还应评估皮质变薄与GABA能抑制和免疫激活测量之间的关联，这两者都可能促成了我们在TS患者中观察到的双侧变薄。